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01聚乙二醇化应用广泛
聚乙二醇（PEG）是一种高分子材料，通常情况下溶于水和多种有机溶剂，不溶于脂肪烃、苯、乙二醇等，不会水解变质，有广泛的溶解范围和优良的相容性、很好的稳定性、润滑性、成膜性、增塑性、分散性等。低毒物质，且无刺激性，属非离子型聚合物。PEG应用广泛，涵盖领域包括化妆品、化纤、橡胶、塑料、造纸、油漆、电镀、农药、金属加工及食品加工等行业。此外，在制药工业中被用于蛋白质和多肽等的共价修饰。
图1聚乙二醇（PEG）
02改善药物理化性质的有效途径
聚乙二醇化（PEGylation）是将活化的PEG通过化学方法以共价键偶联到蛋白质或多肽分子上。自Davis在年首次用PEG修饰牛血清白蛋白以来，PEGylation技术已广泛应用于改善蛋白质（肽类）、酶、抗体及小分子药物的理化性质和生物学活性的研究和应用中。
PEG本身具有无毒、无免疫原性、无抗原性、水溶性好等优点。同时PEGylation会改变药物的构象、静电结合能力、亲疏水性等理化性质，增加药物的体内保留时间，提高血浆半衰期，延长吸收时间，改善药物与细胞受体的亲和力，并且研究显示PEGylation可提高药物的肿瘤靶向性。正是基于以上特性，PEG常被用作药物传递和药物修饰技术，可以直接与药物偶联，或附着在药物表面封装于纳米材料里。
实践中发现，经PEGylation后的药物可减少给药次数、提高疗效、改善耐受性、降低免疫原性/抗原性、改善药物的药代动力学和毒性，降低不良事件发生率。同时PEG还可以增加蛋白质的溶解度和稳定性，也有利于药物的生产和储存。
图2聚乙二醇化的优点：改善药代动力学、药理和毒理学性质
目前，PEGylation已成为临床上较成熟的半衰期延长技术，其安全性在多年的临床实践中已得到充分的验证，并已被大多数国家/地区药监局批准供人静脉、口服和皮肤使用。
03PEGylated分子的药效与药代动力PEG分子的吸收依赖于给药方式，PEG分子体积相对大，不易通过胃肠道进入血液循环；经皮给药吸收率与其分子量相关，分子量过大则不易通过细胞旁运输或胞吞作用被上皮细胞吸收；皮下和肌肉注射同样表现出分子量依赖性质。
PEGylated可明显改善药物分子的循环周期。PEG分子可通过吸附水分子使得PEGylated大分子体积整体扩大5-10倍，可以有效降低对应蛋白质或多肽被水解酶降解的速度，进而延长其在体内的半衰期，并进一步改善蛋白类和多肽类分子的体内分布。例如，PEGylation-GLP-1明显改善了体内胰岛素的释放速率，其中Lys-PEGylation-GLP-1在血浆中、肝脏中和肾脏中的半衰期分别延长了40、10和28倍，整体提高了分子利用度。
PEGylated的空间位阻能有效屏蔽血浆酶以及减少RES吞噬作用，以达到调控药代动力学的效果。另一方面，空间位阻会降低药物与靶点亲和力，虽然损失部分药效，却可被更长的药物循环半衰期所抵消。因此PEGylated的作用实际上是重新建立了药效和药代动力之间的平衡。
此外，PEGylated还可用于调节药物的免疫原性，PEG通过与药物的非活性必需基团结合，在其表面形成屏蔽，使其抗原决定簇不易被识别、不产生相应抗体，抑制相应的免疫反应。
图3PEG体内特性：吸收、代谢、分布和代谢
04成功的PEGylated案例鉴于PEGylated能够有效改善药物的药效与药代动力，一些药物在设计过程中利用PEGylated解决了天然分子在临床使用中固有的不足之处，获得极大的商业成功。
1.赛妥珠单抗
赛妥珠单抗（商品名：Cimzia）为肿瘤坏死因子阻滞药，是一种PEGylated人源化Fab片段的抗INF-α单克隆抗体，结合40kDa的PEG延长了赛妥珠单抗血浆消除半衰期。赛妥珠单抗不包括Fc片段，因此不能锚定补体或引起抗体依赖细胞介导的细胞毒性。在体外，不能诱导人类外周血衍生的单核细胞或淋巴细胞的程序性细胞死亡，也不能诱导中性粒细胞脱粒作用。
一项针对名患者的随机、双盲、安慰剂对照试验显示，使用赛妥珠单抗患者的临床响应率和临床症状缓解率明显高于安慰剂治疗。FDA于年批准赛妥珠单抗上市，首批适应症为克罗恩病，随后扩展到类风湿性关节炎、银屑病性关节炎和强直性脊柱炎。上市后赛妥珠单抗的全球销售额迅速攀升，年的全球销售额为19.2亿美元。
2.聚乙二醇非格司亭
非格司亭（商品名：Neupogen）由Amgen研发，于年获FDA批准，年专利到期。非格司亭是由大肠杆菌表达产生的细胞生长因子（rhG-CSF），通过调节骨髓中性粒细胞，促进中性粒细胞前体的增殖和分化，用于治疗先天性中性白细胞减少症、周期性中性粒细胞减少症、特发性中性粒细胞减少症和骨髓移植及化疗相关中性细胞减少症。
而PEGylated非格司亭（Pegfilgrastim）是长效型非格司亭，由PEG与rhG-CSF的N端甲硫氨基共价结合而成。PEGylated可降低rhG-CSF的肾脏清除率、减少细胞对药物分子的摄取、减少蛋白水解，使PEGylated非格司亭的半衰期显著长于非格司亭。PEGylated非格司亭在药效学及不良事件方面与非格司亭相仿甚至更好。
据此，FDA于年批准PEGylated非格司亭（商品名：Neulasta）上市，年NMPA批准石药集团研发的PEGylatedrhG-CSF（商品名:津优力）上市，用于降低化疗后发热性中性粒细胞减少引起的感染发生率。年Neulasta的销售额为46.86亿美元，年Neulasta的销售额下降至32.2亿美元，主要原因是多款生物类似药的上市使得市场竞争更加充分。
05PEGylated在研管线和上市情况表1已上市或尚处于临床研究阶段的PEGylated药物[3]
目前已有许多PEGylated蛋白质药物用于临床，上市的PEGylated药物主要是干扰素、白介素、肿瘤坏死因子以及天冬酰胺酶等，PEGylated后使得药物在体内维持血峰时间得到提高、清除率和分布容积下降，减少了用药剂量和用药次数。此外，PEGylated还能够有效降低蛋白类药物的免疫原性，如治疗ALL的L-天冬酰胺酶有比较明显的肝损伤、中枢神经损伤、凝血因子降低等副作用，20%左右的患者还会发生严重的过敏反应。
PEG-L-天冬酰胺酶能够极大减缓此类副作用，研究表明对L-天冬酰胺酶过敏的患者在使用PEG-L-天冬酰胺酶后并未出现过敏反应，并且PEG-L-天冬酰胺酶在体内的半衰期得到很大提升，临床剂量也因此大幅下降（针对儿童ALL的临床试验，PEG-L-天冬酰胺酶IU·m2，每2周1次，15次；L-天冬酰胺酶0IU·m2，每1周1次，30次，两组无事件生存率相似，但PEG-L-天冬酰胺酶的毒性发生率有明显降低）。
随着技术和工艺的成熟，以及不断丰富的临床使用经验，工业界越发重视PEGylated在调控药效和药代动力方面的作用。围绕PEGylated的管线逐渐活跃起来，相关在研管线包括细胞因子类（生物类似药为主），小分子类包括PEGylated伊立替康、PEGylated纳洛酮、PEGylated喜树碱、PEGylated表柔比星、PEGylated吉西他滨等；抗体类包括PEGylated甘妥单抗，以及某些抗体和抗体片段。
SUMMARY小结
作为调控药效与药代动力的有效手段，PEG在制药工业中的优势日益突出。PEGylated后可以显著提高药物的亲水性，增加药物的体内保留时间，增加全身暴露量，延长吸收时间；较大的空间位阻可以有效降低对应蛋白质或多肽被水解酶降解的速度，进而延长药物的体内半衰期，并进一步改善蛋白类和多肽类分子的体内分布。同理，药物分子的靶向亲和力也随之下降，但该效应可被更长的体内半衰期所抵消，达到新的药效与药代动力平衡。此外，PEGylated在降低大分子的免疫原性和抗原性方面也有独特优势。
参考文献：
[1]ZhangX,WangH,MaZ,etal.EffectsofpharmaceuticalPEGylationondrugmetabolismanditsclinicalconcerns[J].ExpertOpiniononDrugMetabolismToxicology,,10(12):-.
[2]吴叶红,白秋江,雷兵团.肿瘤坏死因子阻滞药赛妥珠单抗[J].中国药师,(7):3.
[3]KozmaGT,ShimizuT,IshidaT,etal.Anti-PEGantibodies:Properties,formationandroleinadverseimmunereactionstoPEGylatednano-biopharmaceuticals[J].AdvancedDrugDeliveryReviews,.
[4]李晓媛,陈建华,吴梧桐.PEG-L-天冬酰胺酶的临床研究近况[J].药学进展,,33(11):8.