晚期卵巢癌长期采用手术为主，化疗为辅的治疗方式，但近几年，随着PARP抑制剂进入临床，卵巢癌的治疗模式也发生了相应的改变。但减瘤术切除满意度对患者后续治疗的影响，PARP抑制剂起始剂量的选择，以及治疗期间PARP抑制剂的启用次数仍需更多探索。本次我们将分享一例多次复发伴转移的晚期卵巢癌患者，两次复发时均应用尼拉帕利进行治疗，并最终获得满意的临床疗效。期待能为今后探索更多PARP抑制剂的治疗模式带来一定帮助。
赵冰冰博士
副主任医师
现任中国老年学和老年医学学会妇科分会青年委员，广西抗癌协会委员，广西抗癌协会妇科肿瘤专业委员会青年委员会副主任委员，广西医师协会第一届妇科肿瘤学医师分会中青年委员会委员，广西医师协会第一届妇产科医师分会中青年委员会委员，广西抗癌协会第一届青年委员会委员。主持广西自然基金1项（已结题），其他厅局级课题4项，参与国家自然基金2项（已结题）。
01病例回顾基本资料患者女性，起病年龄55岁，年行乳腺癌手术，术后行放化疗并口服他莫昔芬内分泌治疗，否认其他疾病病史和手术史，否认家族遗传病史。
治疗经过?第一阶段：初始手术+术后化疗
患者年5月因“腹胀10天，发现盆腔肿物3天”至我院住院治疗。
查体：腹部膨隆，移动性浊音（+）；妇科检查：盆腹腔可触及肿物，大小约12×10×9cm，边界不清，活动度尚可。肿瘤标志物检测示CA-.2U/ml，HE-pmol/L。
影像学检查：盆腹部CT示下腹部及盆腔内可见一囊实性混杂密度肿物影（约11.9×9.8×8.9cm），未除外腹膜多发转移；腹盆腔大量积液（图1）。
图1首次就诊时CT检查结果
初始诊断：盆腔肿物（卵巢癌？）
患者于年5月18日行初次细胞肿瘤减灭术（PDS），手术达R0标准。术后病理示：右附件肿物高级别浆液性卵巢癌合并癌肉瘤；肿瘤组织广泛侵犯周围组织，双输卵管及直肠前壁均受累；阑尾肌层、大网膜：浆液性乳头状癌。最终诊断：右卵巢癌肉瘤合并高级别浆液性癌ⅢC期。
术后先行3周期TC方案（多西他赛+卡铂）化疗，在化疗1周期后患者CA-即降至正常，因在化疗中出现IV度骨髓抑制；后续改行5周期PE方案（盐酸表柔比星+顺铂）化疗，末次化疗时间为年12月22日。化疗后患者CA-水平正常，复查胸腹盆腔增强CT示盆腔术后改变，腹盆腔积液及右侧髂血管旁包裹性积液较前吸收消失。初始治疗后评估为CR。
图2患者初次治疗期间CA-变化
?第二阶段：第一次复发+复发后治疗（新辅助化疗+第二次手术+化疗+尼拉帕利治疗）
年7月患者复查CA-18.6U/ml。CT检查提示盆腹腔多发转移瘤，大小约5.0×4.5cm（图3）。妇科检查：左侧盆腔扪及直径约4cm质硬肿物。诊断为：1.盆腹腔多发转移瘤；2.右卵巢癌肉瘤合并高级别浆液性癌ⅢC期术后化疗后复发。
图3第一次复发时影像学检查结果
在手术治疗前，患者先行2周期新辅助化疗，方案为异环磷酰胺+奥沙利铂。其后于年8月31日行第二次经腹肿瘤细胞减灭术，手术达R1切除。术后病理示直肠及肿物、肠表面、膀胱、输尿管、肝膈面、肝表面、脾区肿物皆为卵巢高级别浆液性癌。
术后继续行2周期异环磷酰胺+奥沙利铂化疗，末次化疗时间为年10月12日，因化疗中患者再次出现IV度骨髓抑制，考虑改换治疗方案。虽患者基因检测结果未提示基因突变，仍于年10月开始口服尼拉帕利mgqd，服药后患者反复出现血小板降低，多次输注血小板治疗，经反复停药、减量后，自年5月调整尼拉帕利剂量至mgpoqd。
?第三阶段：第二次复发+复发后治疗（第三次手术+术后化疗+尼拉帕利治疗）
口服尼拉帕利2年后，年10月患者因盆腔转移瘤入院，复查CA-3.9U/ml。盆腹CT提示：右侧腹直肌、左侧髂血管旁可见两个占位，大小分别为5.4×4.6cm、2.5×2.0cm，考虑转移瘤（图4）。
图4第二次复发时影像学检查结果
患者于年10月28日行第三次盆腔肿物切除术,手术达R0标准。术后病理显示盆腔肿物为卵巢高级别浆液性癌转移。
术后予6周期白蛋白紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗化疗，末次化疗时间为年4月22日。末次化疗结束后予尼拉帕利mgpoqd治疗，服药至今未出现3、4级血液毒性不良反应，无剂量减停，生活质量良好，CA-、HE-4保持稳定，随访12个月后复查影像学未见异常。
图5尼拉帕利治疗期间血常规检查变化
图6尼拉帕利治疗12个月后影像学检查结果
02病例总结本例患者初始诊断为高级别浆液性癌合并癌肉瘤，共经历了2次复发，3次肿瘤细胞减灭术，其中在第一次及第二次术后化疗时均出现了Ⅳ度骨髓抑制并调整了治疗方案，同时在2次复发化疗后均加用了PARP抑制剂尼拉帕利进行治疗。
患者在初次复发时，无进展间隔期（PFI）为7个月（＞6个月），且无腹水表现，但影像学复查提示为盆腔多发转移灶，故先予新辅助化疗，后行二次肿瘤减灭术，然而在术后化疗时，患者再次出现骨髓抑制，虽基因检测结果为阴性，但根据PARP抑制剂全球多中心研究结果，仍为其选择了尼拉帕利进行治疗，初始剂量选择为mgpoqd，服药后患者反复出现血小板降低，多次停药、减量，对症处理后，调整尼拉帕利剂量至mgpoqd维持治疗。但服药24个月后，患者出现了盆腔转移瘤，并行第三次肿瘤减灭术，术后6周期含铂化疗后，结合RADAR分析，再次予尼拉帕利mgpoqd维持治疗，其后患者未再出现血液毒性等不良反应，无剂量减停，生活质量良好。
03专家点评李力教授
主任医师
博士生导师，博士后指导教师
广西医院妇瘤科
广西妇科肿瘤临床治疗质量控制中心主任
现兼任CSCO常委、CSCO妇瘤专家委员会候任主委、CMDA常委、CGCS资深常委。中华妇产科杂志、中华肿瘤杂志等十余种核心期刊编委或常务编委。
专家点评卵巢癌是常见的妇科恶性肿瘤，其发病率虽不高于宫颈癌和子宫内膜癌，但死亡率却排在第一位。目前卵巢癌的治疗主要是手术、化疗以及最近几年提出的维持治疗。该病例是典型的晚期卵巢癌病例，患者于年发现并诊断，初次手术后病理分期为ⅢC期，手术达到R0标准，术后进行了6个周期以铂类为主的化疗治疗，达到完全缓解，但是仅7个月以后就出现CA的升高和影像学改变，证实是卵巢癌复发。第一次复发以后，我们给予患者新辅助化疗2个周期，新辅助化疗后进行第二次肿瘤减灭术，手术达到R1手术，之后继续给予化疗2个周期，均以铂类为主。但是患者在接受化疗期间出现了明显的副反应，主要是骨髓抑制，其对于化疗治疗的意愿降低，因此医生需要选择后续该如何治疗。这时PARP抑制剂进入大家视线，PARP抑制剂是在17年刚刚上市，但使用前需要进行基因检测，该患者的基因检测结果为BRCA阴性，HRD也是阴性，那么应该选择哪个药物呢？
根据尼拉帕利用于铂敏感复发人群的全球多中心Ⅲ期临床试验NOVA研究结果，在BRCA野生型/HRD阴性患者中，尼拉帕利组较安慰剂组患者的中位PFS延长5.4个月（9.3个月vs3.9个月，HR=0.45，95%CI为0.34～0.61）。故给予患者尼拉帕利mgpoqd维持治疗，后续出现骨髓抑制，主要是血小板下降，并逐渐减量至mgqd维持治疗，治疗时间将近两年。随后患者CA又开始进行升高，同时影像学也发现淋巴结转移，遂进行第三次手术，术后给予6周期白蛋白紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗化疗，化疗结束后予尼拉帕利mgpoqd治疗，服药至今1年余，患者未出现3、4级血液毒性不良反应，无剂量减停，生活质量良好，CA-、HE-4保持稳定，随访12个月后复查影像学未见异常。该患者从诊断至今生存时间已逾5年，其中尼拉帕利治疗时间也超过3年。
该病例给我们三点启示：一是剂量问题。由吴小华教授领衔的尼拉帕利维持治疗铂敏感复发卵巢癌的全国多中心Ⅲ期随机对照试验——NORA研究就采取了个体化起始剂量给药，即对于基线体重77kg或基线血小板计数/μL的患者采用mg/日起始剂量、其余采用mg/日起始剂量。本病例也印证了这一个体化剂量方案的科学性。二是手术有残留，术后是否可以使用尼拉帕利。该患者在第二次手术后没有达到R0，手术有残留，但使用尼拉帕利维持治疗后仍然使PFI延长到2年，说明即便手术有残留，使用尼拉帕利仍然有效。第三，之前使用过尼拉帕利，复发后是否还可以继续使用？虽然有过类似的小样本试验的探索，但目前指南尚未就此方案进行明确。从本例来看，在患者第三次手术和术后化疗以及抗血管生成药物治疗后，仍然继续使用尼拉帕利且依旧有效，说明这是一个可以尝试的可行方案。究其原因，我想主要是因为初次使用尼拉帕利剂量较低为mg，第二次再用时采用mg也可以起到很好的效果。当然对于这些问题还需要后续更多大样本研究进行探索和证实。
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