TUhjnbcbe - 2021/7/5 4:52:00
三、胶原蛋白在医用生物材料方面的应用自美国年将胶原制品列入医疗器械进行管理及审批上市以来，胶原制品及胶原基生物医用材料在临床上的应用与日俱增，已涉及多个临床学科。胶原蛋白正常的三螺旋构象是其理化特性和生物学活性的基础，使其具备高拉伸强度、生物降解性能、低抗原活性、低刺激性、低细胞毒性以及作为人工器官骨架或创伤敷料时促进细胞生长、促进细胞粘附、与新生细胞和组织协同修复创伤等特性，这让胶原成为一种适用范围广泛的生物医用材料，目前已应用在敷料、人工器官再生医学、组织工程、生物护肤等领域。图表1胶原蛋白医用产品的临床应用来源：创尔生物招股书1.医疗美容去除端肽的未变性胶原具有低抗原性、良好的生物相容性和可生物降解性，有利于成纤维细胞的存活和生长，可用于面部轮廓矫正、皱纹和瘢痕修复等医学美容。用于医学美容的胶原主要是指溶液状的可注射胶原。年美国PaloAlto公司开发了商品名为ZydermCollagenImplant的可注射胶原，并于年进行首次临床试验。可注射牛胶原年获得美国食品与药物管理局(FDA)的批准，该产品由95%的Ⅰ型胶原蛋白和5%Ⅲ型胶原蛋白组成。产品上市后，在在欧美等发达国家相继使用。统计资料显示，Zyderm注射胶原在～年间的临床应用达15万人次，至年则高达75万人次以上。可注射胶原溶液用于面部整形美容时须具备一定的可塑性和弹性，它的较为重要的物理性能指标主要包括外观、透光率、动力黏度和特性黏度、弹性以及凝固性五个方面，其中，凝固性是指可注射胶原溶液在常温是凝胶状液体，被注射到体内后会转变为半固体化状态的胶体。从可注射胶原被批准用于临床开始，国外就出现了很多相关的临床应用报道。然而，部分研究表明，牛胶原免疫原性虽低，但仍为异体系蛋白，在某些手术者中可能引起免疫反应。目前国内获批的用于医疗美容的可注射胶原蛋白主要有台湾双美生物科技（sunmax）和HafodBioscienceB.V.的产品。图表2国内获批注射用胶原蛋白2.医学应用（1）软组织修复材料胶原蛋白材料具有天然的多孔网状结构，与创面接触可迅速吸附血液，促进血小板凝聚，同时吸收组织渗透液，营造良好创面微环境，促进创面愈合。目前，临床上胶原蛋白类软组织修复产品有较多，主要有胶原蛋白敷料、硬脑(脊)膜补片、人工角膜、口腔补片、疝气补片、乳房整形补片等。图表3胶原蛋白软组织修复材料其中，最常用的是止血材料与各种形态的敷料，如胶原蛋白海绵、修复敷料、创伤修复凝胶等。敷料是能够起到暂时保护伤口、防止感染、促进愈合作用的医用材料。胶原及其改性产物已大量用于生物敷料的生产，这种敷料表现出很多特点：物理方面，拉伸强度高，延展性低，易干裂，具有类似真皮的形态结构、透水透气性；物理化学方面可进行适度交联，可调节溶(胀)解性，可被组织吸收，可与药物相互作用；生物学方面，具有低抗原性，经交联或酶处理可使抗原性更低，可隔离微生物，生物相容性好，有生理活性，如凝血作用等。图表4部分上市胶原蛋白伤口敷料及止血产品正常角膜是组成眼球外壁的透明纤维膜，具有防御和屈光等多种功能。角膜组织有上皮层、前弹力层、基质层、后弹力层及内皮层5层结构，其中前、后弹力层为无细胞成分的均质结构。胶原可促使角膜上皮细胞分化并形成基质。细胞的形态与生长也受胶原的影响，在有胶原存在的情况下，多角细胞伸长成为柱状。胶原间质不仅控制细胞的黏附与分化，而且也是调节细胞增生的因子。角膜病是世界范围内主要的致盲性眼病,在我国发病率仅次于白内障，在发展中国家，感染性角膜炎由于不能得到及时治疗，是引起角膜盲和视力损害的主要原因。对于药物不能控制的感染性角膜溃疡，角膜移植手术是最终唯一有效的治疗方法。最常见的手术方式是穿透性角膜移植手术，但植片排斥发生率高达18％～34％，其中内皮型排斥反应占到50％以上。近年来，深板层角膜移植手术技术迅速发展，由于手术不影响角膜内皮层，可以明显降低免疫排斥反应，成为更受欢迎的手术方式。但由于角膜供体缺乏，使得我国深板层角膜移植手术的开展受到极大的限制。年脱细胞猪角膜基质材料被我国国家食品药品监督管理总局批准可以替代人角膜材料应用于板层角膜移植手术，使我国板层角膜移植材料匮乏状况有了一定程度改善。目前国内获批的脱细胞角膜基质材料有：图表5部分上市脱脱细胞基质角膜胶原蛋白生物补片临床应用比较多的是硬脑（脊）膜补片。硬脑（脊）膜补片主要用于硬脑膜和硬脊膜的修补、加强和扩大。神经外科开颅手术时必须切开硬脑膜，硬脑膜修补材料对于重建硬脑膜完整性，保护脑组织，防止脑脊液漏、颅内感染、脑膨出、癫痫等并发症有重要作用。硬脑（脊）膜补片作为三类医疗器械，同时用于开颅手术，对器械要求极高，而对应的器械壁垒非常高，此前一直由外企产品强生、德国贝朗等垄断；年6月，冠昊生物的硬脑（脊）膜补片率先上市，打破了外企产品的垄断，随后，北京天新福和正海生物的硬脑（脊）膜补片先后上市，目前形成了主要三家国内企业寡头竞争的格局。图表6国内生物硬脑（脊）膜补片市场格局图表7国内部分上市胶原生物硬脑（脊）膜补片（2）硬组织修复材料骨组织缺损或病变是临床上常见的一种病症，自体骨缺损过大则无法自愈，治疗方法主要包括自体骨、异体骨和人工骨移植。自体骨移植供给有限且会造成二次伤害，异体骨有感染疾病风险及免疫排斥等，因此人工骨材料具有广阔的应用前景。胶原蛋白是天然骨组织的主要有机成分，广泛应用于人工骨组织工程材料。目前临床上使用的胶原基骨组织修复材料主要为羟基磷灰石、β-磷酸三钙、生物活性玻璃与胶原蛋白等的复合物，具有良好的生物相容性及降解性，对骨缺损部位进行填充与修复，诱导自体骨再生。图表8国内部分上市胶原基骨组织修复材料（3）其他应用①药物释放载体材料。胶原作为药物载体，有较高的可伸缩性和一定的可挤压性，具有生物可塑性，促进凝血，有止血作用，可制备成许多不同的形式，可通过交联调节生物降解性，利用其不同官能团可定向制备所需材料，与很多合成高分子材料有相容性。以胶原为基质的释放系统可制备成膜剂、片剂、海绵、微粒及注射剂等剂型，用于不同的给药部位和疾病治疗。研究者们通过控制胶原材料的结构实现对药物的缓慢释放，延长药物在体内的作用时间，以达到更好的药物治疗效果。Hall等研制胶原-聚乳酸基纳米纤维控制三氯生和左氧氟沙星抗菌药的释放，实验表明胶原蛋白有助于药物的持续释放达h，避免了药物在最初24h内的突释现象。Sun等用胶原蛋白复合壳聚糖、透明质酸钠制备的多孔支架控制诱导因子释放，支架材料具有良好的生物相容性，有促进骨髓基质细胞增殖、软骨组织再生和修复软骨与周围软骨融合的能力。②组织工程支架。胶原蛋白用作组织工程支架材料，主要是为种子细胞提供良好的生存空间和微环境，细胞可按预制形态的三维支架生长并可分泌出新的细胞外基质，最终在体外制得具有一定形状和三维结构的组织或器官。有研究发现，在向成骨方向分化的人间充质干细胞与血管内皮细胞共培养体系中，胶原水凝胶支架的微环境有助于内皮细胞预血管化和早期骨组织的形成，有助于术后患者植入物与宿主血管吻合。四、市场规模1.全球胶原蛋白市场概况从区域市场规模看，全球胶原蛋白市场的区域发展情况与世界社会经济发展状况相吻合。以美国、欧洲和日本为主的发达国家构成了全球胶原蛋白行业的第一梯队，以中国、印度为代表的金砖国家构成第二梯队。欧美、日韩等发达国家胶原蛋白行业起步较早，应用领域较广。目前，美国、荷兰、日本、加拿大、韩国等国家已将胶原蛋白应用于医疗、乳品、饮料、膳食补充剂、营养品、护肤品等多个领域。随着国内市场应用场景逐渐覆盖医药、组织工程、食品、化妆品等领域，胶原蛋白市场规模也在不断壮大。从来源看，哺乳动物中的牛类仍是胶原最主要的材料来源，始终占据超过三分之一的市场份额，且其占比在逐年缓慢提升。而海洋生物作为新兴研究热点，近年来增长率较高，但由于溯源性等问题，海洋生物源胶原蛋白多用于食品、化妆品领域，极少作为医用胶原使用。全球胶原蛋白行业近年来稳步发展，增速高于全球经济增速。GrandViewResearch发布的数据显示，年全球胶原蛋白市场规模达到.56亿美元，预计年达到.22亿美元，-年年均复合增长率将达到5.42%，增长较为稳健。图表9-年全球胶原蛋白市场规模情况单位：亿美元来源：GrandViewResearch医疗健康领域将成为未来胶原蛋白产业市场增长的主要驱动力，年医疗健康领域市场规模在市场总规模中的占比为49.83%。在医疗健康领域的应用方面，年的全球市场规模为76.04亿美元，预计年的市场规模将达到.17亿美元，-年年平均复合增长率为5.32%。图表10年全球胶原蛋白主要应用领域份额及占比来源：GrandViewResearch图表11-年胶原蛋白在医疗健康领域全球市场规模情况单位：亿美元来源：GrandViewResearch2.中国胶原蛋白市场概况欧美发达国家胶原蛋白行业起步较早，胶原蛋白制取工艺较为先进，已经在皮肤、组织工程、再生医学和医疗美容等方面有成熟应用。随着国家政策对医疗器械行业的大力支持、居民收入水平的提高和医疗美容市场的蓬勃发展，我国胶原蛋白市场快速成长。根据GrandViewResearch报告，年中国胶原蛋白的市场规模增长至9.83亿美元，约占全球市场的6.40%；而到年，中国胶原蛋白的市场规模预计将达到15.76亿美元，约占全球市场的6.96%，-年年平均复合增长率为6.54%，高于全球的5.42%的市场增速。图表12-年胶原在全应用领域中国总市场规模情况单位：亿美元来源：GrandViewResearch五、代表公司1.冠昊生物（）冠昊生物科技股份有限公司成立于年，于年在深圳创业板上市。公司立足再生医学产业，经过十几年的发展，搭建的动物源性生物材料技术平台具备国际竞争能力。目前公司拥有国内外专利百余项，已上市的自主研发产品有生物型硬脑(脊)膜补片、B型硬脑膜补片、胸普外科修补膜(B/P)、无菌生物护创膜、艾瑞欧乳房补片、优得清脱细胞角膜植片；以及珠海祥乐代理的人工晶体产品，可广泛应用于神经外科、胸普外科、眼科、皮肤科、骨科、整形美容科等。2.正海生物（）烟台正海生物科技股份有限公司成立于年，于年登陆创业板，是一家专业从事生物再生材料的研发、生产与销售的企业。公司的产品，分为软组织修复材料和硬组织修复材料，其中软组织修复材料为公司的第一大主营业务，占比达到92%。软组织修复材料，有口腔修复膜、生物膜和皮肤修复膜；硬组织修复材料，有骨修复材料等。其海奥?骨修复材料主要应用于牙（颌）骨缺损的填充和修复，该材料保持了骨的天然结构，具有适宜的孔径和孔隙率，利于细胞和血管生长，同时保留了高纯度的I型胶原蛋白，促进成骨，并且伴随骨改建可同步降解，与新生骨融合更佳。在人工骨支架材料方面，通过基因工程方法在BMP-2的氨基端或羧基端融合胶原结合区CBD，加强修复因子与胶原的结合。与天然的BMP-2相比，在同等条件下能与胶原蛋白特异结合的BMP-2与骨胶原支架材料形成的智能支架材料具有更好的诱导骨形成的活性，并在体内诱导均匀的骨形成。该产品可以直接对标美敦力infusebone产品规模。3.巨子生物陕西巨子生物技术有限公司成立于年，是一家以基因工程、生物材料工程为主导的高新技术企业，聚焦于皮肤医学、预防医学和营养医学三大健康产业方向。公司成功研发了类人?胶原蛋白，克服了传统动物胶原蛋白的病毒风险、排异反应风险、结构和功能的不确定性风险，实现了胶原类生物材料品质的大提升。巨子生物已研发出基于类人?胶原蛋白的皮肤医学、医疗器械、预防医学和营养医学等三大类近百种产品。在医疗器械领域，以类人?胶原蛋白为核心原料，公司研发了体内可降解止血海绵、可降解人工骨修复材料、修复注射凝胶、疤痕修复凝胶、口腔粘膜修复液、肛肠粘膜修复凝胶、妇科粘膜修复凝胶等。4.锦波生物山西锦波生物医药股份有限公司成立于年3月，公司是一家围绕结构生物学、应用蛋白质工程技术及发酵工程技术开展生物材料、医疗终端产品及功能性护肤品生产销售的科技创新型企业，主营业务是功能蛋白及终端产品的研发、生产和销售。公司形成了以酸酐β-乳球蛋白和重组人源Ⅲ型胶原蛋白为主，从原料到医疗终端产品及功能性护肤品的全产业链业务体系，在妇科、皮科、外科、肛肠、护肤等不同应用场景中，覆盖了疾病预防、疾病治疗、健康护理和美容护肤对产品的需求。图表13重组人源Ⅲ型胶原蛋白产品生产工艺流程来源：锦波生物招股说明书5.创铭医疗青海创铭医疗器械有限公司成立于年12月，坐落青海省西宁市，隶属于福隆控股集团。公司以福隆控股为平台，发挥技术、人才和市场等资源优势，专注于研发、生产、销售拥有专利技术的酵母重组胶原蛋白系列产品。结合创面的治疗周期和特点，开发出了一系列具有自主知识产权的高端功能医用修复敷料：皮肤修复敷料、医用生物修复敷料、妇科修复敷料等产品。6.创尔生物创尔生物成立于年8月，是一家应用活性胶原生物医用材料制备关键技术，进行活性胶原原料、医疗器械及生物护肤品的研发、生产及销售的高新技术企业。公司是我国胶原贴敷料产品的开创者，拥有全国首款无菌Ⅲ类胶原贴敷料。公司拥有的生物医用级活性胶原大规模无菌提取制备技术，解决了动物源性胶原提取过程中病毒灭活和免疫原性控制两大行业技术痛点，同时取得了液态胶原在有效保持天然构象和生物活性的前提下进行大规模无菌生产的技术突破。图表14创尔生物主要产品来源：创尔生物招股说明书7.奥精医疗北京奥精医药科技有限公司成立于年，公司的主要产品为应用于骨科、口腔或骨科、神经外科的矿化胶原人工骨修复产品。公司自成立以来就主要围绕矿化胶原人工骨修复材料领域进行研究与开发，于年推出了矿化胶原人工骨修复材料医疗器械产品，完成了矿化胶原人工骨修复材料的临床转化和产业化，并建立了具有完整知识产权的体外仿生矿化技术平台。奥精医疗主要拥有三款骨修复材料产品，包括“骼金”、“齿贝”、“颅瑞”，其中奥精医疗的“BonGold”产品已获得美国FDA，用于骨科的骨缺损修复，这是我国首个也是目前唯一获得美国FDA(k)市场准入许可的国产人工骨修复产品。图表15胶原矿化过程示意图来源：奥精医疗招股说明书五、总结胶原蛋白来源丰富并且具有良好的理化性质与生物学特性，使其在医疗领域有了广泛的应用，随着提取、制备技术的进步，我国医用胶原蛋白进入了快速发展的阶段。同时也要看到，目前国内胶原蛋白产品临床应用多集中于创伤敷料等领域，在一些技术壁垒较高的器械领域，我国还存在较大的差异。在材料方面，一是要不断改进新的交联技术，优化细胞毒性、钙化以及生物相容性等问题；二是在来源上需要严格筛查鉴定，并进行规模化生产，减小批次间差异。从应用来说，除了创面止血和填充外，在诱导组织再生、术后修复、人工骨、关节软骨修复、药物缓控释、组织工程方面的应用也在不断探索中。随着3D打印技术在生物医疗领域的快速发展，医用胶原蛋白未来很可能会成为3D打印人工组织、人工器官的重要材料，目前多个研究机构与企业正在进行技术攻关。此外，胶原复合材料组织工程领域也得到了广泛