本文医院重症医学科马伟科和何颜霞，医院神经肌肉病研究室韩春锡和麦嘉卉，本文已经发表在《儿科学大查房》年第六期。
脊髓性肌萎缩伴呼吸窘迫1型（SMARD1）是一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病。由位于常染色体11q13.3的免疫球蛋白μ结合蛋白2（immunoglobulinμ-bindingprotein2，IGHMBP2）基因突变引起，主要累及脊髓前角α-运动神经元。患儿多在出生后6周至6个月内发病，极少数患儿发病较晚，甚至在儿童期后期才出现症状。早期临床表现为吸气性呼吸困难、哭声低弱、喂养困难和反复肺炎。肌无力表现为对称性远端性肌无力，逐渐向肢体近端及躯干蔓延。晚期进展为全身性瘫痪以及脊柱变形。最终诊断依赖于IGHMBP2基因检测。该病目前无有效的治疗方法；尽早确诊，实施辅助呼吸，防止呼吸道感染是维持生命的有效措施。
1.病例介绍
患儿男，2月龄，主因“哭声低弱伴四肢肌张力增高10+d”入院。患儿入院前10余天（生后1个月余）出现哭声低、声音哑、有喉中痰响、四肢强直、活动逐渐减少等症状，不伴有意识障碍，无抽搐，无发热、咳嗽、吐泻等不适，吃奶尚可。既往史：第1胎第1产，足月出生，出生体重1.77kg，出生时无窒息抢救病史，出生后医院住院10d，具体治疗不详。家族史：父母健康。家族中无相同病患者。
查体：体温（T）36.7℃，呼吸频率（RR）35次/min，脉搏（P）次/min，体重（W）3.7kg，神志清楚，漏斗胸，两肺未闻及啰音。心音有力，心律齐，未闻及杂音。腹软，肝脾不大。四肢肌张力高，双上肢强直，双手握拳，指节肥胖；双下肢强直，双足跖屈、背曲不能。双上肢肌力3级，双下肢肌力2级。腹壁、提睾反射可引出，双膝腱反射消失，双侧巴氏征阴性，脑膜刺激征（-）。
入院前辅助检查：血常规：正常，C-反应蛋白（CRP）0.5mg/L，大小便常规检查正常。心肌酶谱：乳酸脱氢酶（LDH）IU/L，肌酸激酶（CK）IU/L。肝肾功能：白蛋白26g/L，天冬氨酸转氨酶（AST）87U/L，余项正常。血清电解质正常。甲状腺功能五项正常。血乳酸：2.39mmol/L。血氨：58μmol/L。血气分析：酸碱度（pH）7.，二氧化碳分压（PCO2）56.2mmHg（1mmHg=0.kPa），氧分压（PO2）60mmHg，HCO3-30.9mmol/L。胸部X线摄影示：双肺纹理增多。
2.诊疗经过
入院时入住神经内科，予醒脑静、B族维生素、左卡尼汀以及豆奶粉喂养等治疗。患儿哭声低弱无好转，入院后第6天出现发作性气促、伴有发绀2次，有吐沫、头颈向一侧偏斜，双眼无凝视，予以吸氧后症状缓解，转入儿科重症监护治疗病房（PICU）接受监护治疗。患儿在PICU期间哭声低弱，但未再出现发作性气促及发绀，生命体征稳定，第8天转回神经内科。患儿在神经内科仍有发作性气促及发绀，伴有心率下降，吸氧后得到缓解。无发作时生命体征稳定。第11天再次出现发作性气促，通过吸氧无法缓解，予以复苏球囊加压给氧后，患儿上述症状得以缓解。第13天患儿出现吃奶差，吮吸无力，呼吸弱，改用鼻饲喂养。但患儿呼吸费力，发绀发作较前频繁，吸氧不能缓解，在复苏球囊加压给氧下转入PICU。入PICU后予气管内插管呼吸机辅助通气，予以抗感染、丙种球蛋白免疫支持，继续予B族维生素、磷酸肌酸钠、左卡尼汀等治疗。此后全身肌张力、肌力进行性减低，住院3个月后肌力降为0级，四肢以及面肌、胸腹肌瘫痪，仅眼球可转动，细微舌肌震颤，腓肠肌假性肥大僵硬，深浅反射消失，需持续给予呼吸机辅助通气，咳嗽反射消失，住院期间发生反复肺部感染、肺不张，腹泻，并逐渐出现持续心动过速，心率在~次/min之间。住院1年零20天死亡。
入院后主要辅助检查结果：住院期间反复查心肌酶均显示LDH升高（~U/L），CK轻微升高（92~74U/L）；肌酸激酶同工酶（CKMB）和肌钙蛋白均正常。血乳酸2.2~2.98mmol/L，血氨正常。监测肝、肾功能基本正常。凝血功能、血糖、甲状腺功能五项正常。入院时头部计算机体层摄影（CT）示：双侧额颞部蛛网膜下腔增宽，后纵裂呈条形稍高密度影，不除外蛛网膜下腔出血。脑部磁共振成像（MRI）未见明显异常。脑干听觉及视觉诱发电位未见明显异常。颈部CT：舌根部3mm囊性占位。颈部彩超：舌根部囊性团块。电子喉镜检查：咽喉反流，24h胃酸pH检测未见明显酸反流。脑电图：枕及中后颞区为主，可见不规整慢波及活动或尖慢波反复出现，右侧多见，脑部成熟发育延迟，临床发作情况与同期脑电图改变提示心率变慢，不能完全排除为癫痫发作。住院后20d骨骼关节X线摄影示：双膝及双踝关节诸骨骨质疏松，见图1。胸部CT：肺炎（下肺为著）并局部邻近胸膜增厚。肝脾彩超及泌尿系彩超未见异常。心电图示：窦性心动过速。心脏彩超：房水平左向右分流。血及尿巨细胞病毒DNA阴性。TORCH检查未见异常。因患儿接受呼吸机辅助通气，未能完成肌电图检查。
尿气相色谱-质谱（GC-MS）分析：半乳糖中度升高。2次血串联质谱分析未见异常。
线粒体肌病基因筛查未见异常。肌肉活检标本的光镜检查结果（见图2）：骨骼肌呈营养不良样病理改变；可见大量的萎缩肌纤维及少量变性肌纤维，偶见坏死肌纤维，未见再生性肌纤维，符合肌源性损伤的病理改变，部分血管周围可见较多的嗜酸性粒细胞浸润，上述病理改变可以发生在先天性肌强直综合征、感染引起的继发性骨骼肌炎症，未见典型的杜氏型肌营养不良、强直型肌营养不良、代谢性肌病的病理改变，建议行电镜检查和先天性肌强直综合征基因筛查。肌肉活检标本的电镜检查结果（见图3）：部分肌纤维萎缩，偶见灶性坏死，未见再生肌纤维，肌核内移也罕见，未见呈链状排列，线粒体肿胀，肌浆网轻度扩张，未见杆状体，未见中央轴空等改变，间质胶原纤维增生，未见炎症细胞浸润，先天性肌强直或先天性肌营养不良症均不能排除。遗传性肌病基因检查结果：在患儿标本CLCN1基因编码区发现1个错义突变，C.GA（P.GLULYS），为杂合子；经SIFT和POLYPHEN软件对其进行蛋白功能预测，结果均显示有害。CLCN1基因是常染色体隐性先天性肌强直症、先天性肌迟缓和先天性肌强直的致病基因。提示患儿有先天性肌肉病。
免疫球蛋白μ结合蛋白2（immunoglobulinμ-bindingprotein2，IGHMBP2）基因检测报告：血样品中存在1型脊髓性肌肉萎缩伴呼吸性窘迫的复合杂合突变，[c.48delG/WT+p.LeuArg/WT]，推测是受检者的致病突变。
住院1年时X线摄影显示肌肉萎缩，皮下脂肪组织增生，见图4。
3.病例分析
根据患儿有哭声低弱、肌肉强直，入院初步诊断方向考虑为神经-肌肉病这一大类疾病，诊断思路从骨骼肌、支配肌纤维的神经、神经-肌肉接头以及全身性代谢性疾病累及神经肌肉等方面逐步完善检查结果。患儿入院时有喉鸣，入院后有反复发作性发绀，曾怀疑喉部发育畸形，行颈部CT及超声检查发现有囊肿，但囊肿小，且行电子喉镜检查未发现明显占位，故可排除喉部占位引起发绀及呼吸困难。头颅MRI未见明显异常，TORCH未见异常，结合患儿运动发育逐渐倒退，可排除脑性瘫痪。代谢性疾病方面，尿GC-MS示半乳糖稍增高，阳性意义不大，反复进行2次血串联质谱分析均显示阴性，代谢性疾病方面无证据。脊髓性肌萎缩（spinalmuscularatrophy，SMA）症：支持点为患儿有肌无力、反射消失，右侧膈肌抬高（见图5），提示存在膈肌麻痹，不支持点为患儿有肌张力增高，此与SMA肌张力低不符，查SMA相关基因未见异常，不支持SMA。患儿血乳酸偏高，但线粒体肌病基因位点检测未见异常，不支持线粒体肌病。患儿电解质正常，发病初期肌张力高，不支持低钾周期性麻痹与重症肌无力等神经肌肉接头疾病。先天性肌病：如先天性肌营养不良、先天性肌强直等，患儿肌力下降，病程后期肌张力下降，腓肠肌部位“肥大”，反复查LDH高，考虑先天性肌病可能，但患儿病初时肌张力增高，且虽有CK增高，但增高不明显，为不支持点，电镜下观察结果显示先天性肌强直或先天性肌营养不良症均不能排除。行相关基因筛查，遗传性肌病基因检查结果：在患儿标本CLCN1基因编码区发现1个错义突变，C.GA（P.GLULYS），为杂合子；经SIFT和POLYPHEN软件对其进行蛋白功能预测，结果均显示有害。CLCN1基因是常染色体隐性先天性肌强直症、先天性肌迟缓和先天性肌强直的致病基因。提示患儿有先天性肌肉病。此时，似乎诊断已趋于明确，但仍不能完全明确。患儿呼吸衰竭发生早、突发而且严重，不符合先天性肌肉病病情进展缓慢特点，遂行SMARD1相关基因IGHMBP2基因检测，发现1型脊髓性肌肉萎缩伴呼吸性窘迫的复合杂合突变，[c.48delG/WT+p.LeuArg/WT]，最终确诊为脊髓性肌萎缩伴呼吸窘迫1型（SMARD1）。
4.脊髓性肌萎缩伴呼吸窘迫1型概述
SMARD1是主要累及脊髓前角α运动神经元，以呼吸窘迫、呼吸衰竭和四肢远端肌无力为临床特点的常染色体隐性遗传性疾病[1]。年，Mellins等[2]首次描述了2例患有严重SMA并发膈肌麻痹的临床病例，患儿与典型的SMA患儿不同，并无首发肢体近端肌无力和肌张力低下，而主要表现为突发性膈肌麻痹导致的呼吸衰竭。年在第59届欧洲神经肌肉中心论坛（ENMC）上，确认该病与常染色体5q上的SMA致病基因突变无关，并将其区分于SMA。1年举办的ENMC会议上，明确其致病相关基因为IGHMBP2基因，将其命名为SMARD1，并详细阐述其临床特征。根据临床病理和基因突变特点，本病也被称为远端型脊肌萎缩症1型（distalspinalmuscularatrophytype1，DSMA1）或远端遗传性运动神经病6型（distalhereditarymotorneuropathytype6，dHMN6或HMN6），但多数文献还是描述为SMARD1。SMARD1通常在婴儿期（常为出生后6周~6个月）发病，起病急、进展快，容易导致周围性呼吸衰竭而危及生命[3,4]。
4.1流行病学
本病非常罕见，尚无发病率的统计学资料。目前国外仅有60余例SMARD1相关的病例报道，包括美国、英国、澳大利亚、印度、日本等国家，涉及世界各地的白种人、黑种人和黄种人，该病的发生似乎没有地区和人种之间的差异。其中大多数为散发病例，有少数家系报道[5]。
4.2病因及发病机制
SMARD1为IGHMBP2基因发生突变的常染色体隐性遗传性疾病[6]。目前有关SMARD1的详细发病机制尚不完全清楚。年成功地建立了IGHMBP2基因突变导致的神经肌肉变性疾病（neuromusculardegeneration，NMD）小鼠模型，现已明确SMARD1的致病相关基因片段位于常染色体11q13.3的IGHMBP2基因区域上。IGHMBP2基因含有15个外显子，编码个氨基酸，属于5-3的DNA/RNA解旋酶超家族成员。它包含解旋酶结构域、单链核酸结合区域以及1个锌指基序。在DNA复制或RNA合成过程中，IGHMBP2从5-3催化双链DNA解旋或RNA合成。同时在细胞核中参与调控转录及tRNA的加工。IGHMBP2基因广泛分布于神经细胞内，其突变可使运动神经元及受支配的肌纤维受损。在NMD小鼠模型研究中发现，IGHMBP2在脊髓运动神经元细胞核中表达水平较低，而在细胞浆、轴突及生长锥中却高水平表达，提示该蛋白在运动神经元中具有解旋酶以外的其他重要功能，但其详细功能尚不甚清楚。SMARD1的基因突变以单一碱基的置换、插入、缺失等点突变为主，现已发现60多个点突变位点，多位于其解旋酶结构域[7]。Grohmann等[8]对29例SMARD1患儿进行IGHMBP2基因检测，发现错义突变24个，无义突变20个，框移突变10个，剪切位点突变2个。亦有IGHMBP2基因的第10和第14内含子倒位、第2外显子大片状缺失的个案报道。目前发现的错义突变位点多位于解旋酶结构域，可能影响解旋酶的功能，引起DNA的复制及编码蛋白的合成障碍，累及脊髓前角α运动神经元及脑干功能[9]。虽然SMARD1的详细发病机制尚未明确，但研究结果表明IGHMBP2的功能异常可引起脊髓α运动神经元的变性、坏死，使患儿出现膈肌麻痹和以远端肌无力为主的肢体运动障碍[10]。
4.3临床表现
大多数SMARD1患儿出生后一般情况较好，肢体活动与同龄儿无明显差异，部分患儿有哭声低下、喂养困难、反复呼吸道感染等非特异性表现。大多数患儿在出生后6周~6个月出现远端性肌无力，以下肢为著，伴有突发性呼吸窘迫，病情进展迅速[11]。
4.3.1呼吸系统
SMARD1的早期临床表现多为呼吸系统症状，如吸气性呼吸困难、发绀、频繁发生的呼吸道感染如支气管肺炎等。其中最为突出的特征性表现为，在毫无预兆的情况下突然发生膈肌麻痹、呼吸窘迫并危及生命。患儿急需气管内插管和机械通气。SMARD1患儿的膈肌麻痹往往发生在出生1个月后，很少发生在出生1周内。患儿的呼吸困难以吸气性呼吸困难为主。一旦发生膈肌麻痹，很难恢复自主呼吸，导致呼吸衰竭，需终身依赖呼吸机辅助呼吸[12]。值得注意的是，极个别患儿出生3个月后起病，病情进展缓慢，4~5岁才发生呼吸衰竭，表现出SMARD1的临床异质性。这可能与该患儿体内残留较高水平的IGHMBP2有关[13,14]。
4.3.2肌肉与骨骼系统
SMARD1患儿表现为对称性远端性肌无力，逐渐向肢体近端及躯干蔓延。典型的SMA患儿一般表现为近端肌无力。然而SMARD1患儿则与之相反，大腿或手臂尚可运动，但踝关节、脚趾或手腕却不能活动。大部分SMARD1患儿首先累及下肢远端。出现踝关节挛缩比较早，上、下肢指（趾）节可出现特征性脂肪垫。本患儿指节肥厚，由于对本病缺乏认识，病程中并未重视此特征性病变。膝腱和跟腱反射减弱或消失。发生呼吸窘迫后，患儿的肌无力进展非常迅速。发病1~2年后，进行性发展的肌无力症状逐渐达到一个相对稳定的平台期，且不再明显恶化，保留相对低限度的肌肉运动功能。部分患儿甚至表现为呼吸困难一过性改善或肌无力症状时好时坏，呈波动性。但随着病程的延长，患儿逐渐出现全身性瘫痪以及脊柱的后凸、侧弯[15]。
4.3.3神经系统
有关SMARD1患儿神经系统的研究报道较少。Eckart等[1]在分析11例SMARD1患儿中发现4例有精神发育迟缓，5例有痫样发作，提示该病可累及中枢神经系统。部分患儿有面部表情肌受累和舌肌震颤，也有植物神经功能紊乱表现，如易出汗、神经源性尿潴留或尿失禁等。
4.3.4心血管系统
本例患儿病程中出现了持续心动过速。NMD小鼠模型中可观察到心脏受损表现，如心律失常、扩张型心肌病等，因此有必要监测SMARD1患儿的心脏功能[16]。
4.3.5其他
SMARD1患儿在孕期可出现宫内发育异常等非特异性表现，如胎动减少、羊水过少、早产等，其中小于胎龄儿约占45%[17]。
5.辅助检查
5.1生化检查
一般情况下，SMARD1患儿血常规、心肌酶谱、血氨、血乳酸、尿筛查、血串联质谱等常规实验室检查结果都在正常范围内，但可以出现继发性的电解质紊乱或一过性的心肌酶谱或血乳酸水平的轻微升高[9,11]。
5.2影像学检查
SMARD1患儿在胸部X线摄影中可见明显的特征性的膈肌膨出，可为单侧或双侧同时膨出，但多见于右侧。晚期患儿可见脊柱后凸、侧弯[18]。四肢肌肉的MRI检查结果表明，早期肌肉组织结构完整，但容积变小，晚期出现脂肪结缔组织明显增生。
5.3心电图及超声心动图
早期无明显改变，晚期有可能发生心脏功能的变化，需要定期监测。
5.4肌电图
肌电图可示SMARD1患儿骨骼肌呈广泛性神经源性损伤改变，起病早期可累及肢体远端肌肉和膈肌，近端肌肉、肋间肌可无明显异常。多数患儿感觉神经传导被保留。肌电图可作为判断首发症状的严重程度和预测预后的重要指标之一[9,11]。
5.5肌肉活检
光镜下肌纤维大小不等，可见散在分布的多角形萎缩肌纤维，呈轻微非特异性骨骼肌改变。电镜下肌纤维基本维持较完整的结构，但部分肌纤维内可见膜的部分缺失和核内颗粒状浓缩染色质和空泡样改变的染色质[19]。
5.6神经病理
脊髓前根直径变小，残留的运动神经元出现尼氏小体溶解。感觉神经中可见孤立萎缩的轴索，运动及感觉神经中可见瓦勒变性和轴突萎缩，未见神经纤维再生。神经肌肉接头处接头形状变形，突触前、后膜及运动终板受损，但雪旺氏细胞仍保留，包围突触前膜表面。有髓神经纤维髓鞘厚度变薄，轴突数量明显减少，但无髓神经纤维结构仍保留。神经纤维内胶原纤维合成增加，导致胶原纤维累积[19,20]。
5.7基因检查
IGHMBP2基因测序是诊断SMARD1的主要手段。高通量筛选（highthroughputscreening，HTS）技术具有微量、快速、灵敏和准确检测大量样本的优势，对罕见病的诊断起重要作用。然而在分析基因检测结果时，应注意基因突变的多态性、突变类型以及基因突变对编码蛋白功能的影响。基因检测结果必须结合临床表现[21]。
6.诊断及鉴别诊断
目前尚无公认的诊断标准。临床上出现呼吸衰竭合并以下症状或体征时高度提示为SMARD1：①呼吸衰竭在出生后6周~6个月出现；②膈肌麻痹；③远端性肌无力；④宫内生长受限。此时行IGHMBP2基因检测有助于诊断。SMARD1临床表现无特异性，需要与如下疾病进行鉴别：
6.1脊髓性肌萎缩1型
脊髓性肌萎缩1型（SMA1）是常染色体5q13上的运动神经存活基因1（survivalofmotorneuron1，SMN1）突变引起的隐性遗传病。患儿生后6个月内起病，表现为对称性肌无力及肌张力低下，下肢重于上肢，近端重于远端，在疾病后期患儿可出现呼吸衰竭。基因分析为诊断SMA的金标准，临床高度疑似而未发现SMN1第7-8外显子的纯合缺失，应进一步分析点突变[22,23]。
6.2早发性肌病、反射消失、呼吸窘迫和吞咽困难
早发性肌病、反射消失、呼吸窘迫和吞咽困难（early-onsetmyopathy，areflexia，respiratorydistress，anddysphagia，EMARDD）是染色体5q13上的表皮生长因子样结构域10（multipleEGF-like-domains10，MEGF10）基因突变所致常染色体隐性遗传性疾病。临床表现为早期出现远端性肌无力，以上肢为著、呼吸困难、膈肌麻痹、关节挛缩、脊柱侧弯、腭裂及喂养困难等[24,25]。该病非常罕见，临床上很难与SMARD1相鉴别，基因检测是最有效的鉴别诊断手段。
6.3先天性肌强直性肌营养不良1型
先天性肌强直性肌营养不良1型（congenitalmyotonicdystrophytype1）是常染色体19q13.32上的编码强直性肌营养不良蛋白激酶（dystrophiamyotonica-proteinkinase，DMPK）基因突变引起的常染色体显性遗传性疾病。患儿胎儿期常表现为胎动减少，出生时即表现为松软儿，吸吮及吞咽无力，常伴有足、关节的畸形，早期肋间肌变薄，膈肌受累，出现呼吸困难。患儿1岁内多半无肌强直表现，甚至肌电图检查无强直电位，检测DMPK基因3非编码区内的CTG重复次数大于50个以上可以诊断[26]。
7.治疗及预后
8.小结
（内容略，具体请见全文）
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