抗谷氨酸脱羧酶(glutamicaciddecarboxylase65,GAD65)抗体相关神经系统损害，因累及部位不同，其临床表现各异[1]。以往文献报道以癫痫发作、精神行为异常及认知障碍较多[2-4]，以共济失调小脑症状为主要表现的病例不多见[5]。本文现报道1例以共济失调小脑受累症状为主要表现的患者，分析其临床特点，以提高临床医师对该病的识别率。
临床资料
患者，62岁女性，因“头晕伴行走不稳9个月”于本院神经内科眩晕组住院治疗，患者入院前9个月家务劳动后感头晕伴左侧肢体活动笨拙，自觉头闷不适，行走不稳，向左偏斜，左手持物不稳，以上症状活动行走时明显，静止时减轻，与头位及体位变化无明显相关性，无昼夜差异，无视物旋转及重影，无耳鸣及听力下降，无饮水呛咳及吞咽困难，无肢体麻木无力。症状持续存在，医院按脑血管病治疗，病情无缓解仍逐渐加重，目前不能独立行走。既往史：糖尿病5年，药物控制不佳，目前皮下注射胰岛素，血糖仍控制不理想。否认其他疾病史。否认相关家族史。姐妹8人中有1姐有糖尿病。
体格检查：行走左偏，步基宽，共济失调步态。意识清楚，吟诗样语言，双眼左视水平1度凝视眼震，余脑神经检查阴性。四肢肌力肌张力正常，双上肢腱反射正常，双下肢腱反射减退，双侧巴氏征阴性，双侧双滑征阳性。感觉系统查体正常。左侧指鼻试验及跟膝胫试验欠稳准。闭目难立征阳性，一字步不能。眩晕床边查体：卧立位血压正常，动静态视敏度正常，自发性眼震阴性，未见眼倾斜及眼侧倾，双眼左视水平1度凝视性眼震，扫视及跟踪粗侧未见异常，甩头试验及摇头试验均未见异常，动静态位置实验未见异常。听力粗侧正常。TandemRomberg静态及行走异常，易向左侧倾倒。
入院后主要实验室检查：腰穿：脑脊液（cerebrospinalfluis,CSF）压力mmH20，(参考区间试80~mmH20)(1mmH20=0.kPa),血GAD65-Ab(+)1:，CSFGAD65-Ab(+)1:。CSF常规、生化、免疫球蛋白、涂片均未见异常，CSF特异性IgG寡克隆区带（+）；血及CSF副肿瘤、病毒系列、GM1抗体、AQP4及NMO抗体均未见异常；抗核抗体谱：抗核抗体胞浆颗粒型1:，（参考区间为阴性）。糖化血红蛋白7.2%（参考区间4.99%~6.79%）。血尿便常规、肝肾功能、电解质、肿瘤全项、甲功、抗心磷脂抗体、风湿三项免疫五项均未见异常。
头颅MRI：双侧额顶叶皮质下及侧脑室旁点片状异常信号。小脑和脑干均未见异常。腰椎MRI：腰椎退行性变，腰3-骶1椎间盘膨出。甲状腺超声未见异常。颈动脉超声：双侧颈动脉内-中膜不均增厚，右侧锁骨下动脉斑块。TCCD：未见异常。肌电图示：双下肢周围神经损害，感觉纤维受累为主。四肢SSR异常。左肛门括约肌针极肌电图未见异常。眼震电图（electronystagmography，ENG）检查：自发性眼震阴性；凝视实验双侧10℃及20℃均为阴性；视动实验双侧SPV对称、增益均下降；平稳追踪实验Ⅲ型曲线；扫视实验双侧潜伏期正常，双侧各角度扫视峰速度均下降，L15扫视欠冲；双温实验SPV之和右侧9.9℃/S左侧27.7℃/S，CP47.3%，DP34.9%。眼底及OCT检查：未见异常。汉密顿焦虑量表：躯体性因子11分，精神性因子5分。
诊治过程：患者老年女性，急性起病，以头晕行走不稳为主要表现，至入院时病程已9个月，逐渐进展。查体双眼左视水平凝视型眼震及左侧肢体共济失调为主。左侧肢体共济失调，定位于左侧小脑及其联系纤维。前庭相关性头晕为空间定向损害表现，不伴运动错觉，此患者头晕症状活动时明显，静止时减轻，考虑前庭小脑系统受累导致空间定向功能下降有关。综合定位于小脑及其联系纤维。按照MIDNIGHTS分类鉴别诊断，暂无营养代谢、变性病、感染、副肿瘤、遗传、中毒、血管等其他原因证据，结合各项实验室及辅助检查，考虑自身免疫相关性小脑共济失调（抗GAD-65抗体）。患者血糖控制不佳，综合激素冲击治疗不良反应及经济原因，给予口服强的松1mg·kg-1·d-1，每周减2.5mg。同时给与改善睡眠、抗焦虑抑郁、营养神经等治疗。患者病情趋于稳定。
讨 论
GAD为合成GABA的限速酶，有GAD65和GAD67两种主要亚型，GAD65主要分布于GABA能神经元突触表面，GAD67主要分布于GABA能神经元胞浆，GAD65抗体导致GABA合成不足[6]。GAD65抗体相关神经系统损害，因受累部位不同，其表现有很大异质性，既往文献报道以癫痫发作、精神和认知障碍为主的边缘系统症状居多，也有部分以轴性肌张力升高和痛性肌肉痉挛为主的僵人综合征[2-4,7]，类似本例患者以共济失调小脑症状为主的报道不多，因此报道本病例特点及诊疗经验以提高临床医师对该病的识别率。
GABA表达于神经系统的GABA能神经元，它也是小脑浦肯野细胞的主要神经递质，因此GAD65抗体导致GABA合成不足会引起小脑正常生理功能受损。GAD65现已成为自身免疫性小脑共济失调公认的生物标志物[8-9]。除血与CSFGAD65抗体阳性外，部分患者脑脊液也可有特异性寡克隆区带，提示此类疾病与免疫相关。以往研究报道GAD65抗体相关性自身免疫性小脑共济失调主要影响60岁左右老年人，女性偏多，共济失调可能会急剧加重，并随着时间推移持续进展[5,10-11]。值得注意的是，此类共济失调也可能是某些神经系统变性疾病的起源[12]。除肢体共济失调外，也可能会伴随其他神经系统功能缺损症状，如躯干共济失调、构音障碍和眼球震颤，头颅MRI可有小脑萎缩或无特异性表现[5,10,13]。多数病例为散发，也有少数文献报道同胞先后有类似表现者[14]。该患者小脑损害起病急，患者可清楚回忆起病时间，逐渐进展，病程中无缓解趋势，除共济失调外，有眼球震颤和构音障碍，无家族类似病史，与之前报道相似。此患者共济失调以左侧为主为非弥漫性双侧不对称，头颅MRI脑干及小脑均未见萎缩及异常信号，之前也有类似报道[15]。
GAD除表达于神经系统的GABA能神经元外，还表达于胰岛细胞。但是小脑共济失调患者的免疫球蛋白识别表位与自身免疫性糖尿病患者的并不相同。以往研究报道GAD抗体阳性患者除神经系统受累外，多合并其他自身免疫疾病，如糖尿病、甲状腺炎等，相对于其他神经系统自身免疫性疾病，GAD抗体阳性患者副肿瘤相关性比例不高[16-17]。该患者既往发现血糖升高5年，口服二甲双胍等常规降糖药物及胰岛素皮下注射均效果不佳，糖化血红蛋白7.2%，另外该患者抗核抗体胞浆颗粒型1:，暂无感染、副肿瘤等相关证据，提示其自身免疫机制介导可能。该患者双下肢腱反射减退，肌电图示双下肢周围神经损害（感觉纤维受累为主），且四肢SSR异常，符合糖尿病周围神经损害长度依赖性特点和小纤维周围神经受损特点。
该病治疗以免疫调节为主，无激素禁忌证者可激素冲击治疗，之后改为口服激素治疗，逐渐减量，视情况小剂量维持或酌情添加免疫抑制剂；也可丙种球蛋白或血浆置换治疗,此类疾病预后不佳，既往报道尚无完全恢复者，早期免疫调节治疗可能是有益的，大部分患者免疫治疗后病情趋于稳定，部分仍逐渐进展，仅小部分患者病情可适当缓解[18-20]。除免疫调节治疗外，需重视患者精神心理因素的调节，详细交代病情及预后，对有焦虑抑郁症状者适当针对性药物治疗。因患者多合并糖尿病、甲状腺、恶性贫血、乳糜泻等其他疾病，需注意相关疾病的筛查和诊治。虽然目前报道此病副肿瘤相关性不高，但也有GAD65抗体阳性合并小细胞肺癌或乳腺癌等相关报道[21-22]，所以仍需高度重视定期复查警惕副肿瘤相关性因素的排查。
该患者本科就诊时病程已9个月，但头颅MRI脑干及小脑均未见萎缩及异常信号，ENG作为前庭小脑系统功能性检查手段为辅助定位提供了很大的帮助。该患者ENG：视动实验双侧增益均下降；平稳追踪实验Ⅲ型曲线；扫视实验双侧各角度扫视峰速度均下降，L15扫视欠冲；以上均提示脑干、小脑眼动调节中枢病变。小脑在眼球运动中的调节作用包括前庭小脑结构和眼动小脑结构。前庭小脑结构参与VOR间接反射通路的优化和调节，它不仅接受前庭神经的直接传入，还可以优化脑干神经整合中枢功能，参与速度储存机制延长低频VOR的反应时间。眼动小脑结构主要通过调节脑干视眼动核团对扫视和跟踪进行优化调节。双侧小脑非对称型损害可导致两侧前庭张力不一致引发中枢源性单向眼震；小脑神经整合中枢病变可引起固视维持障碍产生凝视性眼震。眼动小脑结构受损可导致扫视和跟踪异常[23]。ENG作为前庭小脑系统功能性检查手段为辅助定位提供了很大的帮助，尤其是影像检查无异常病灶时，对前庭小脑系统功能的评估具有很重要的意义。
综上所述，GAD65抗体相关性自身免疫性神经系统疾病是自身免疫性小脑共济失调的重要原因之一，急性起病，波动性进展，累及小脑及脑干，可表现为不对称性偏侧共济失调，影像学可无特异性表现，激素及免疫调剂治疗可稳定病情，不能完全功能恢复。影像表现阴性时ENG作为前庭小脑系统功能性检查手段可以辅助定位。
参考文献：
略
文章出处：刘静,樊春秋,刘爱华,杨冬菊,王中傲,陈芳,韩建.GAD65抗体相关性小脑共济失调临床及眼震电图一例[J].脑与神经疾病杂志,,28(09):-.
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