本文为患者关心的PD-1/PD-L1相关副作用处理总结，尤其是那些治疗效果好的患者，一定要小心！文章有点长字文字加了颜色希望不要太乏味。
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PD-1/PD-L1对于目前的癌症患者来说，只要你静下心在癌症患友圈待过一个月一定”熟悉”。患者群体里除了价格很关心之外，除此之外要数PD-1效果以及副作用。价格我没办法帮助啦，副作用文章里做了总结.......
相关预测基因免疫治疗效果预测
国内已上市的PD-(L)1汇总
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出现免疫副作用的原因？抑制剂产生的不良反应其实就是免疫过度激活造成的，目前研究的可能的机制有：
1、体内免疫细胞过度活跃
2、促进炎症的细胞因子增多
3、自身免疫抗体增多
可能还有其他更复杂的免疫机制导致人体的免疫系统过度激活，在杀死肿瘤的同时攻击自己正常的组织。
1、免疫相关*性：PD-1/PD-L1副作用处理原则免疫相关不良反应事件，与化疗、靶向药的副作用机理不同，治疗手段也不同，要注意区分。
免疫相关不良反应事件的发生是由于免疫作用被加强所致，处理的方法就是暂时性的免疫抑制剂，包括类固醇激素（泼尼松龙、甲泼尼松龙）、英夫利昔单抗（副作用可控、效果较好）、麦考酚酯，上述药物可以处理绝大部分的*副反应。
激素类：这是一类广谱的免疫抑制剂，抑制人体的细胞免疫和体液免疫，常用的有口服类药物醋酸泼尼松片，静脉的有甲强龙，注意用药期间高血糖、高血压、骨质疏松、溃疡等副作用。
细胞*类药物：可以抑制T细胞的增殖，常见的药物有霉酚酸酯类（用的比较多的是骁悉），还有甲氨蝶呤、环磷酰胺，但是后两种副作用比较大，一般会在关节炎、肾损伤的时候使用，常见的不良反应有骨髓抑制，诱发感染。
钙调磷酸酶抑制剂：主要是抑制T细胞活化因子IL-2，使T细胞功能丧失，这类药物相对来说副作用比较小，但是需要检测药物浓度。医院检测不了药物浓度，也就限制了这些药物的使用。
生物制剂类：直接抑制细胞因子和整合素，有英夫利西单抗抑制TNF-a,新型药物维多珠单抗，抑制整合素受体，抑制免疫细胞活性，因为肠道粘膜炎症的时候，免疫细胞异常活跃，分泌的细胞因子增多,导致肠粘膜炎症损伤，所以如果免疫相关性肠炎当用激素不好，可以首先考虑联合这类药物。还有一类是直接抑制T细胞的抗体，常用的有抗胸腺细胞球蛋白，直接抑制胸腺产生的T细胞，抑制免疫作用很强，一般只用与非常难控制、比较凶险的不良反应，比如心肌炎。
原O药不良反应表格，其他PD-1也都差不多
2、不良反应概述分级（不同的免疫治疗副反应出现的时间有区别）一级不良反应：只要求被严密观察和监测即可，并不要求用药物去治疗或者是停药，患者可以用药。
二级不良反应：首先应停用PD1药物，直到不良反应降低到一级或消失，再恢复使用。下一周期的PD1药物因二级不良反应推迟使用一两周甚至一个月，不会影响总体生存期。不能怕肿瘤增长而坚持用，必须把不良反应控制后再用药。如果停药一周后，不良反应能自行减轻是最好的，如果停药一周后没有减轻，这时考虑给予皮质类固醇治疗，如口服泼尼松龙0.5mg/kg每天或其他类似治疗。如果口服不行，再考虑静脉给药。
三、四级不良反应：即严重的不良反应甚至是危及生命的不良反应，免疫检查点抑制剂药物是应该永久停用的。因为人的反应太大，免疫机能激活的效能太强了，人能救回已属万幸，如果再用，尤其是四级不良反应，那有可能后果非常严重。关于治疗，也是首先要停药，然后给予高剂量的皮质类固醇激素.一般要给予1—2mg/kg每天的泼尼松龙，而且是直接静脉给药。当不良反应降低到一级以下的时候，激素要逐渐减量，先从静脉给药换成口服，然后再从口服慢慢的减量，直到规定的时间内激素全部减完为止。
对于三级不良反应值得讨论的是对于一些疗效比较好的患者，他发生了三级不良反应，同时对激素类药物又特别敏感，一用上激素不良反应就消失了，在这个时候我们依然要终身停药吗？或许不应该，这需要我们与治疗医生综合各种情况去分析和决定，不可以自作主张。
激素类药物效果不好怎么办？
首先，临床实践中发现总结，患者会在几天之内对皮质类固醇药物起反应，如果症状没有明显改善，尤其是在静脉给药三天后仍然没有明显的临床改善，临床经验是换药，给予英夫利昔单抗5mg/kg，而不是人为再延长静脉激素给药时间或加大浓度，这些方法都是不可取的。
其次，一般说来，激素用药二至七天，多数两天就应该见效了，如果二天没有见效，稍微等等，七天如果还未见效，这个时候考虑用上英夫利昔单抗，不要再延长泼尼松龙的用药时间，比如再延长七天用十四天，那它也不会见效的，而且如果这样长时间使用免疫抑制剂，很容易使患者引发病*感染、真菌感染，得不偿失的。如果在用了一次英夫利昔单抗以后还没有明显的改善的话，在两周以后再给一次英夫利昔单抗还是5mg/kg，这个时候基本上绝大部分患者的不良反应都可以处理了。
激素会影响PD1免疫治疗效果吗？
确实是。但这个使用的时间是有不同的。
那么什么时间用激素对PD1类药物有不良的效果?
激素预处理。即在还没有免疫药物之前就在大量使用激素。
比如患者有放射性的肺炎，必须用这个大剂量的激素来治疗，或治疗脑转移的严重水肿，这类患者确实比之前没有做过激素治疗的患者总生存期和无疾病进展生存期都是大幅缩短的。
但是，也有研究发现，使用激素去治疗使用免疫相关不良反应的患者，跟那些没有使用激素的患者，他们的总生存期和总生存率都是没有明显差异的。所以，当你用了PD1以后，如果出现了不良反应，用激素是不会对PD1药物的疗效有太多的抵销作用的，反而激素抑制这种免疫不良反应之后患者的生活质量更好。至于为什么我也不知道，可能是PD-1在身体打杀太明显出现过度免疫攻击，直接损伤身体，需要尽快抑制住吧。
3、全身不良反应：系统性副作用治疗方法发烧：免疫副作用发生最多的不良反应之一，一般是一种低热的状态，一般37.5至38.5之间的发热。这个发热没有等级之分，物理降温，用温水擦试身体，多喝水。如果降不下来或有增高，超过38.5以上可以吃布洛芬，一般吃一粒即可，毫克或毫克的都可以，如果不管用，可以再吃一粒，宝宝用的那种退热药布洛芬美林。
发热时间，有的患者是在用药后几个小时后发烧，也有的患者是在三到五天内反复发烧，不需要害怕的，这是比较常见的副作用，也很好处理，吃布洛芬就可以。
乏力：这个也是免疫副作用比较常见的。PD1类药物发生乏力的频率在16%—24%，一般较轻，类似病*性感冒的症状。可充分休息，但饮食不能耽误，到点喊起来吃饭、喝水，想睡就睡，几天后可好转。但要排除甲状腺功能异常的情况，还有就是垂体或其他内分泌功能存在问题的情况，所以用药之前要查这些功能是否正常，保留基线数据。
输液反应：严重反应极为罕见，不到2%，不要因怕输液反应而延长输注时间。有25%的患者会有轻度反应，有一点出疹子或针眼有些疼，如有这些情况，可在第二次用药前半小时使用抗组胺药，注意是抗过敏药，而不是激素，比如扑尔敏、氯雷他定、西替利嗪。但并不建议在用免疫之前都提前预防，记住是“都”，没有必要，这些药也是有其本身的副作用，比如扑尔敏，有患者反应吃了一片打麻将睡着了，只有B药例外。
4、皮肤粘膜*性诊断和治疗
1、皮肤粘膜*性发生率30%—40%，脱发发生率1%—2%。发生于治疗开始后的3到6周。大多是躯体和四肢的网状的红斑，或者斑丘疹、红斑疹，白癜风也有发生。
2、口腔粘膜炎、干口症发生率6.5%。首先鉴别是免疫引起，还是口腔念球菌等真菌感染引起的，尤其是之前服用激素的或身体有其他问题的。口腔念球菌等真菌感染进行抗真菌治疗。免疫引起的口腔问题，用皮质类固醇溶液漱口或用利多卡因漱口，每天含漱多次，非常有效。
皮肤问题分级管理
一级皮疹：皮疹有或无症状，面积小于体表面积10%。
避免皮肤刺激，用无酒精无香料的保湿霜涂抹皮肤保湿，防止皮肤干裂；防晒，出门涂防晒霜，也是无酒精无香料的。皮疹局部可以涂抹清氢化可的松软膏等皮质类固醇软膏，从小剂量用起，如果伴有骚痒可以涂抹抗阻胺软膏或口服抗组胺药物如扑尔敏、氯雷他定、西替利嗪等。发生一级皮疹不需停PD1药物
二级皮疹：皮疹占体表面积的10%-30%。
同样要避免皮肤刺激，用无酒精无香料的保湿霜涂抹皮肤保湿，防止皮肤干裂；防晒，出门涂防晒霜，也要是无酒精无香料的。皮疹局部同样是涂氢化可的松膏等糖皮质类固醇软膏，少次涂抹不管用的话可以加次加量涂抹，比如一天涂4次效果不太好的话可以加成8次，或者用低浓度的软膏用了一天效果不太明显，就可以换成更高浓度的软膏；同样，如果局部有骚痒可以涂抹或口服抗组胺药物。发生二级皮疹也是可以正常周期使用PD1药物的，不需停药。（大面积涂抹会带走身体热量，出汗，注意不要着凉）
三级皮疹：皮疹占体表面积的30%或占10%-30%并伴有症状。
当出现三级皮疹时就要暂停免疫治疗。同样要避免皮肤刺激，避免阳光照射，用无酒精无香料的护肤品。皮疹局部同样是涂抹氢化可的松等皮质类固醇软膏，可以加次加量涂抹，可以提高药物浓度。在此基础上，如果皮疹症状是轻度到中度的时候，除了局部涂抹软膏外，还需口服泼尼松龙0.5—1mg/kg，每天一次，连续三天。用这样一种内服加外用的方式来控制三级皮疹。连续口服三天后，要在一到两周之内逐渐将口服的泼尼松龙减量直到减完。如果症状是严重的话，就要使用静脉注射泼尼松龙或甲泼尼松龙，注射的量也是0.5—1mg/kg，如果起效的话，比如使用两三天后起效了，就把静脉给药改成口服，然后再口服减量，在两到四周内全部减完。当皮疹降为一级或轻微二级的时候，再考虑恢复PD1药物的治疗。
四级皮疹：脱皮大于30%的体表面积并且伴有红斑、皮下出血、表皮层的脱离，是非常严重和可怕的副作用。静脉注射泼尼松龙或甲基泼尼松龙，注射的量要在1—2mg/kg，这时不要再口服了，必须直接静脉给药，而且要立刻去找皮肤科医生会诊。因为这种脱皮是会有生命危险的。如果发生了四级皮疹的话，免疫治疗需终身停药。这种程度的副作用是有致死危险，而且一旦再伴有感染的话，那就更严重了。
皮疹面积应该怎么计算的？可按烧伤面积9分法计算。
头面颈各占3%，双手、双前臂、双上臂分别5、6、7，躯干前后各占13%，根据这个计算皮疹面积。
以上各级皮疹的诊断，首先排除是不是因为病*感染引起的皮疹？
是不是细菌感染引起的皮疹？
是不是除PD1药物以外口服的其他药物引起的皮疹？
不同治疗出现的皮疹治疗方式是不同的，病*感染用抗病*药物，细菌感染用抗生素，如果是其他药物引起的药疹则可停用该药物。只有免疫药物引起的皮疹是要用激素治疗。二级以上皮疹都应该去皮肤科去做皮肤活检来明确诊断，然后才好对症治疗。
有报道说，使用免疫治疗以后有出现中*性表皮坏死松解症及大疱性皮炎，这是一个极为罕见的皮肤不良反应，会出现皮肤大面积大疱和脱皮，如果会合并感染会时危及生命。如果一旦发生了，一定要住院治疗，不能在家里处理，因为它非常严重。静脉注射类固醇激素，皮肤科做评估，监测生命体征，调整体液和电解质的失衡。另外，如果出现任何激素软膏不能消退的或者出现水泡迹象的皮疹，也应该马上去找皮肤科医生，去做会诊和皮肤活检，因为这样的情况可能会很严重，不要执着想继续涂激素软膏再试试。如果它有效的话，你一涂它就会有效，如果没效，那就是别的原因或是更严重的情况，只涂软膏搞不定的。
5、胃肠道不良反应：腹泻和免疫性肠炎诊断分级和治疗1、腹泻是免疫治疗的常见副作用，仔细注意与胃肠道相关的早期症状的诊断和治疗，可以明显降低更严重的*副作用发生的风险。
2、腹泻和结肠炎最常见于治疗以后的六周的时间，要比皮肤*性发生的晚一些。但发生的时间每个人不一样，有的人早一些，有的人晚一些，甚至是两年的治疗完成后也有人发生。
3、腹泻只是大便次数的增多，但结肠炎有腹痛的症状可能伴有腹泻。如果只是单纯的大便次数增多、水样便，那可能就是腹泻。如果有腹痛的话，就有可能是结肠炎。如果是结肠炎，我们需要拍片或结肠镜检查来看肠道炎症的表现来进行诊断。值得强调的是，免疫结肠炎一般都发生在结肠或乙状结肠的部位，而没有再往上走，所以在做结肠镜检时就只做个乙状结肠镜就可能足够发现情况，不需要做那种纤维结肠镜也就是全结肠的镜检，全结肠的镜检还是比较难受的，有的还需要做麻醉、做无痛。
乙状结肠镜相对更容易一些，进镜的距离不是很长，比较简单和快速，耐受也相对容易一些，不需麻醉，没有疼痛，也不需要做那么多清肠的工作。
发生率:在使用伊匹单抗（CTLA-4）治疗恶黑的患者里面，有30%的患者发生了任何一级的腹泻，但三到四级不到10%，并且似乎与用药剂量有一定关系。另外，有5%的患者有较为严重的结肠炎，有结肠粘膜的水肿；在使用PD1药物的患者中，约有1%—2%的发生了三到四级的结肠炎。
治疗首先应该维持口服补液，防止身体脱水。如果症状持续超过三天或三天后加重，同时排除了感染的原因，就需要及时评估来使用口服或静脉注射的皮质类固醇激素来治疗。
6、胃肠不良反应分级处理
1、一级腹泻：腹泻次数小于四次每天。
患者整体感觉没有太多异常或不舒服，只是大便的次数多了一些而已。四次每天就患者的基准水平来说，如果某个患者正常的平时也是每天四次，那就不能说是腹泻。我们说的是每天一次的，用药后增加到四次，这肯定就是腹泻了,这个要灵活思考。对于一级腹泻，注意饮食调节+肠道运动药物，比如易蒙停或者是地芬诺脂阿托品片剂，这些可以有助于腹泻症状的缓解。另外一种药物叫做布地奈德，它可以有助于治疗早期轻度非感染性的腹泻，尤其是在症状持续存在但通过饮食调节或抗肠道运动药物治疗两到三天后症状不会升级的情况下，布地奈德是有很好的帮助的。一级腹泻是不需要停用免疫药物的。
饮食方面推荐
喝的问题：要改成喝透明的液体，比如水、苹果汁或清汤，不要喝牛奶制品，因为牛奶制品中的乳糖可能是导致有些人腹泻的原因，尤其是以前就乳糖不耐受的。
吃的问题：要吃低纤维性食物。香蕉、米饭、苹果酱或者土司、面包片等，因为纤维素刺激肠道蠕动。每餐要吃的量少，每天五到六餐，不要吃太多。不要吃刺激胃肠道的食物，比如辛辣的食物、酒精、高脂饮食、咖啡、橙汁、李子汁等等。另外要补充益生菌，这个是挺重要的。
2、二级腹泻：腹泻次数在每天四到六次或者有腹痛、便中带血、恶心等症状的。
此时依然尝试用一级腹泻的方法，从饮食调节和抗肠道运动药物开始。但是如果经过上述调节和治疗，症状持续超过十四天，或者二级症状持续超过三天，或者在治疗的时候排便的次数和症状都有所加重，这个时候就要开始使用口服的非肠溶制剂的泼尼松龙0.5—1mg/kg。或者患者有便中带血的情况下，口服布地奈德9mg每天，有比较好的治疗作用。如果纠结肠镜检查确诊之后在始治疗，时间很可能来不及，因为腹泻一旦拉起来的话，身体里大量的液体和电解质丢失，人的功能很快就会紊乱掉。激素有效后面依然考虑减量，一般2-4周内减完。但是加入已经吃了激素或大剂量布地奈德之后72小时还没有缓解，或者患者有呕吐的情况，吃进去的药物没有很好吸收，就要转成静脉注射泼尼松龙或甲泼尼松龙，剂量是1—2mg/kg。
这里有两种情况需要分析：
如果有效了，泼尼松龙需要在4-8减完，即从静脉注射转成口服，再口服减量在4-8周减完为止。如果使用了1—2mg/kg的泼尼松龙，72小时仍然没有明显的治疗效果或着症状继续加重的话，这个时候就不要再继续尝试泼尼松龙了，延长时间或者提高剂量都不可取，而是使用英夫利昔单抗5mg/kg，静脉注射治疗。这个很关键，而且在绝大部分的患者中，一次英夫利昔单抗的使用就可以解决问题，只有非常少数的人缓解效果不明显，对于这样的患者考虑在两周之后再次重复使用一次英夫利昔单抗5mg/kg这样的治疗，这样应该能够解决副作用问题。但要注意英夫利昔单抗的禁忌，在使用此药物之前应确认有无肠穿孔，有没有菌血症，有没有结核、肝炎和三到四级的心衰，有这些情况的都不能使用英夫利昔单抗。
3、三到四级腹泻：腹泻的次数每天大于七次或者危及生命的腹泻。
3-4级的腹泻需要住院，而且可能会先采取隔离治疗，排除感染后再解除隔离。原因是感染性的腹泻它会有疫情传播的风险。这种情况应该直接静脉给予1—2mg/kg泼尼松龙或甲泼尼松治疗，然后立刻约乙状结肠镜检查明确诊断。如果在72小时后没有改善或者情况变得更糟了，就考虑开始使用英夫利昔单抗5mg/kg。一般情况，使用一次英夫利昔单抗就可以解决大部分患者的症状，但如果少数患者无改善，则在两周后再使用一次，前提是患者没有禁忌使用的情况下。
一般发生在结肠和乙状结肠位置
如前所述，使用伊匹单抗(CTLA-4)确实引发三四级腹泻的情况更多一些，如出现这种情况，免疫药物要终身停用。但所幸的是，临床停用了伊匹改用O药继续治疗后，先前发生腹泻的患者并不会再次发生腹泻。这对于用药患者来说是件极好的事情。
注意：依然不建议在使用免疫药物前为了防止腹泻的发生而提前使用激素类药物进行预防，早前做过二期双盲安慰剂的对照实验，这种预防做法并没有预防效果。
7、免疫性肝炎：
我国是乙肝大国，除了肝癌患者多有乙肝，其他肿瘤也可能原本就是乙肝患者，这样在使用免疫治疗前是一定要做乙肝病*检测的。病*复制量临床上不能大于10的三次方，当然需要抗病*治疗我们给予恩替卡韦或者替诺福韦治疗。
免疫治疗时，我们可以观察到谷丙转氨酶ALT和谷草转氨酶AST等肝脏指标的升高，大多数情况它是一种无症状的异常，但是偶尔患者发生相关的发烧的情况，很少见到因免疫治疗而引起的总胆红素升高。通常如果总胆红素升高，是与长期的ALT和AST升高有关。在发生肝脏相关*性的患者里，最常见的出现时间是治疗开始后的8-12周，当然时间只是大约，或早或晚。所以每次治疗开始前我们都要检查肝功能，千万不要看着患者好好的没啥症状就不去查，然后有症状以及很麻烦了。
使用伊匹单抗发生率一般不超过10%，双免疫治疗更容易引起肝*性。在使用PD1药物的患者中，该副作用的发生率低于5%，但三四级副作用是极为罕见的，与其他药物联用副作用会随之增加。在每次免疫用药前要查肝功能，当发现ALT和AST有升高的时候，首先要排除是病*或药物引起的肝炎，之后我们才去想是否是免疫性肝炎。
肝功能检查异常的患者一般不太会出现影像学的异常，我们可以通过CT观察到轻度的肝肿大或门静脉附近的水肿或门静脉淋巴结的肿大，这些可能提示着免疫相关肝损伤的发生。另外做肝穿刺也可以发现一些免疫细胞浸润的情况。
一级免疫性肝炎：转氨酶高2.5倍。
在一周内建议患者再次复查肝功能，如果转氨酶仍然高于正常上限至2.5倍之间，可以认为一级肝损伤了。对于一级肝损伤，我们只需要做观察暂时考虑保肝药物治疗。免疫药物可以继续使用，无需停药。
二级免疫性肝炎：转氨酶升高于2.5倍上限至5倍上限之间或者总胆红素在1.5倍上限至3倍上限之间。
二级免疫性肝损伤，首先要暂停使用免疫性药物，然后每隔三天复查一次肝功能，而且还要复查血常规，注意血常规中一个叫做NLR的值，即国际标准化比值，我在前文有说明下图截图。
国际标准化比值NLR的值
同时还要排查患者是否还在服用其他可能导致肝损伤的药物，比如降血脂药物、抗生素、靶向药，还有是不是偷偷喝酒了？必须做影像学检查，排除是否是因为发生了肝转移而导致肝功能异常或者发生了肝脏血管的栓塞。如果三天以后复查发现转氨酶持续上升，那么就要口服泼尼松龙，剂量是1mg/kg。
三级免疫性肝炎：转氨酶高于5倍至20倍上限之间或者是总胆红素大于3倍上限以上。此时肯定要停止免疫治疗。
转氨酶小于且胆红素正常，NLR和白蛋白也是正常的，可以口服泼尼松龙1毫克每千克。
转氨酶大于，并且胆红素或者NLR或者白蛋白都有异常，就要静脉注射甲基泼尼松龙2mg/kg，且每天检测肝功能和血常规，做肝脏超声检查，随时监测肝脏的变化。因为肝脏是个太重要的器官损伤是致命的。
四级免疫性肝炎：转氨酶大于20倍的正常上限。
这时要选择静脉注射甲基泼尼松龙2毫克每千克，并且永久停止免疫治疗。在三级免肝时，如果治疗以后肝脏恢复过来了，降到一级以下了，那么可以跟主治医生商量考虑是否需要重新用回免疫治疗。但是如果发生了四级肝损伤，要永久停用免疫治疗。并且需要每天监测肝功能和NLR，每天做肝脏超声检查，必要的时候要做肝活检。
关于激素减量的方法：
对于二级肝损伤通过治疗后变成一级，变成一级以后3-4周减完口服的泼尼松龙。如果情况变坏的话，可以再次加量冲击治疗。
对于三四级肝损伤通过治疗变成二级的，变成二级以后把静脉给药变成口服，然后在4-6周减量减完。
如果激素治疗没有疗效，并且情况还在变坏，常规的办法就是口服改静脉；如果已经是静脉注射的，则在使用甲基泼尼松龙的基础上，联用吗替麦考酚酯到毫克，每天两次，每隔12个小时给一次。如果还不管用，就要再加上他克莫司这一个免疫抑制剂，也就是三个抑制剂一起去抑制。因为严重的肝损伤是很凶险的，如果抢救不及时或不到位后果是很严重的。
另外，也有报道过就是用抗胸腺细胞球蛋白成功治疗过重度免疫性肝炎的案例。
值得强调一点，英夫利昔单抗不适合用于免疫肝损伤的治疗的！因为此药本身就具有肝脏*性。
属于3级肝损伤。那么三级肝损伤，应该怎么治疗呢？除了对症保肝治疗外，最重要的治疗就是激素治疗。这个患者体重75kg,按照三级激素处理剂量，应该是1-2mg/kg/d。
一位患者是用药记录：
8-13开始初始剂量给了80mg/天甲强龙冲击治疗，隔天复查肝功能。
8-16肝功能：ALTIU/L(正常值0-50)、ASTIU/L(正常值0-40)直接胆红素8umol/L(正常值0-6)总胆红素17umol/L(正常值1.7-20)
8-23肝功能：ALT99IU/L(正常值0-50)、AST47IU/L(正常值0-40)直接胆红素6umol/L(正常值0-6)总胆红素8.3umol/L(正常值1.7-20)
8-24（第二周）甲强龙开始减量至60mg/天（每周减10%）
9-4肝功能：ALT60U/L(正常值0-50)、AST46IU/L(正常值0-40)直接胆红素4.3umol/L(正常值0-6)总胆红素5.2umol/L(正常值1.7-20)
9-4（第四周）静脉改为口服，醋酸泼尼松龙50mg/天，口服（醋酸泼尼松5毫克=甲强龙4毫克）
9-9（第五周）醋酸泼尼松龙40mg/天，口服
9-9（第六周）醋酸泼尼松龙30mg/天，口服
9-9（第七周）醋酸泼尼松龙20mg/天，口服
9-9（第八周）醋酸泼尼松龙10mg/天，口服一周，停药。
治疗期间患者血糖明显升高，给予胰岛素降糖治疗，需补充钙剂和维生素D防治骨质疏松。质子泵抑制剂（奥美拉唑）预防胃肠道反应。
这是免疫相关性肝损伤病人从诊断到治疗的整个过程，很幸运，他是激素敏感型，用激素治疗后很快就控制住了，但是不幸的是，他以后不能再用免疫检查点抑制剂治疗了。
虽然3级损伤永久停免疫检查点抑制剂还有争议，但大部分都不建议再使用了，除非这个人对激素敏感，肝损伤将至1级，而且治疗有效，但是治疗周期不够，也有重新启动的可能，但是一定要密切监测肝功能。
7、免疫性肺炎的诊断和治疗策略免疫性肺炎是一种罕见的但是严重到可以致命的并发症。单药PD1或者O+Y治疗的患者（病种是恶黑和非小）的临床表现，总结了如下四个特征：
典型间质性肺炎CT图片
免疫性肺炎的发生率只有5%。之前的美国的临床有例患者，只有43例患者是出现了肺炎的并发症，发病率并不是很高，远远小于化疗产生的骨髓抑制发生率。但是后面我们国内我也看见好像反生间质性肺炎的概率远不止5%，原因不清楚是不是与我们国人的体质有关，还是我们的患者经过多线治疗患者身体机制容易发生免疫攻击。都知道中国人滥用抗生素不管大病小病很多人直接输液，抵抗力可能也是原因之一。
统计数据里单药使用PD1总发病率3%，在O+Y治疗中会有10%。
恶黑和非小的免疫性肺炎发生率没有差别，并没有因为肺癌就比较容易发生免疫性肺炎。对于其他病种我们没有纳入到总结里面来，但我们觉得可能不管什么样的癌种的发生率就都是一个这样大概的状况。
免疫性肺炎发生的治疗持续时间是可变的。中位时间是开始免疫治疗后的2.8个月左右，但从9天到19个月都有可能。双免疫治疗的发生时间是要早于单药治疗的，双免疫的中位发生时间是2.7个月，单药PD1的中位发生时间是4.6个月。
症状来说最常见的是呼吸困难，占53%。第二常见症状是咳嗽，占35%。如果之前没有这两个症状而突然出现，或者之前有咳嗽但忽然加重，就是引起足够的警惕。另外有三分之一的患者是没有症状的，只是复查时在CT上发现有一些肺炎的改变。致死性肺炎的发生率是0.2%。在患者的交流过程中PD-L1抗体T药副作用小于K药O药，确实是临床试验中总结出来，T药的不良反应率是15%左右，相比于K药和O药20%到40%的不良反应经生率要低一些。
免疫性肺炎的第三个特征是没有特征性的影像学或病理学的表现。首选的诊断方法是用胸部CT，因为常规的胸片有在四分之一的病例中发现不了放射学的改变（放疗后）。
第四个特点是在43例被诊断患有免疫性肺炎的患者中（总共例），有72%即31例的患者是患有一级或二级肺炎。有86%即37例患者通过简单的暂停或推迟使用免疫药物，这个肺炎就可以得到改善，就自愈了。但是，同样有5例致死患者，他们尽管接受了相应治疗，但最终还是死亡。这5例患者中，同时发现肺部感染、肿瘤的进展，也许这也是其中4例患者的死亡原因之一，免疫性肺炎本身恐怕没有那么快致死。
从这43例患者的影像学中总结了一些免疫肺炎的影像学特点：影像学表现多种多样，有时是毛玻璃样，有时是间质性肺炎的影像特征，甚至有些患者是过敏性肺炎的特征，还有报道出来肺部有类似于肺部结节病这种影像特征。所以免疫性肺炎的诊断是一个排除性诊断，就是当出现肺炎症状，我要去做排除，排除了感染、自身免疫病、肿瘤引起的局部炎性反应甚至肺部的整体炎性反应，排除了这些以后才可以诊断为免疫性肺炎。
43例患者的治疗经过总结如下：
17名无症状的患者中（即一级肺炎患者），15名患者都是通过暂停使用PD1药物就得到了成功的治疗。
另外2名一级患者和14名患有二级肺炎的患者都成功的用皮质类固醇激素得到了治疗。
所有的12名患有三级或更高级别的患者，最初都是使用了皮质类固醇激素的，那么在这12名患者中有5名患者需要额外地使用免疫抑制，也就是皮质类固醇激素用了以后依然效果不好，那么有什么额外的免疫抑制剂呢？就是有英夫利昔单抗，有的患者甚至除了英夫利昔单抗以外又加了环磷酰胺，用了三种免疫抑制剂。但是这五名患者最终都是没有救过来。所需的治疗的中位时间是68天，范围是20天到天。
免疫性肺炎的分级及诊断和治疗方式
一级肺炎：指只有影像学改变，比如说毛玻璃样改变或者非典型的间质性肺炎改变，但是没有症状的患者。一级肺炎推迟免疫治疗，并且联合靶向的患者靶向也需要暂停。我也知道我们很担心如果推迟治疗之后怕肿瘤控制不住，但是你要明白一点间质性肺炎很多情况下严重是要命的。推迟使用免疫药物，然后每两到三天监测一次症状，指南里面监测用了“胸片”，其实CT才是首选的诊断免疫性肺炎的诊断方法。需要评估的内容包括胸片、血常规、肾功能、肝功能、肺功能，检查血钙、血沉还有c反应蛋白。同时还应该去做病*、细菌、真菌、支原体、军团菌等检查，要去看有没有感染。一级的肺炎是可以通过推迟用药也可以自愈的，但是如果继续恶化发展成二级的就要按照二级或者是三四级的治疗原则去治疗。
二级肺炎：指轻微到中度的新发症状，新发症状就包括呼吸困难，咳嗽，还有就是胸痛。
治疗方法首先还是要暂停使用PD1，直到症状有好转为止。如果伴有发烧，C反应蛋白升高，中性粒细胞数量升高等，怀疑有肺内感染，要考虑抗生素治疗而且需要加上激素治疗。肺部感染是一个非常可怕的事情，如果还纠结我用了抗生素之后是不是会影响PD1的疗效，你真应该想想患者是用什么去抗肿瘤的，人都没了谁去抗？如果没有感染的证据，或者抗生素使用了48小时以后都没有改善的，需要口服的泼尼松龙1mg/kg每天。考虑肺囊虫病的预防性治疗（泼尼松龙是一个免疫抑制剂，尤其是大剂量的使用口服激素超过4周以后，就非常有必要去找呼吸科医生去考虑是不是应该提前预防这个肺囊虫病的发生）。对于非住院的病人要每天监测患者的症状，需要检测的项目，除了一级肺炎中我提到的这些检查以外，还要每周重复一次胸片检查和血常规、肝肾功能、血沉、c反映蛋白，肺功能的检查中包含一氧化碳转移因子这一项检查，因为它是呼吸功能的一个比较重要的指标。假如在口服泼尼松龙48小时后症状依然没有改善，就按照三级免疫相关肺炎去治疗。如果症状缓解了激素是在四到六周之内逐渐减量，直至减完。
三到四级的免疫性肺炎：指发生了严重的新发症状的患者，在二级基础上加重的缺氧、呼吸困难，直至危及生命的这些情况都会归类到三级到四级这样的这个范围之内。这种情况下指南是建议永久停用。不过也有少数患者对于激素非常敏感三级降为一级副作用之后想继续使用PD-1，建议和医生详细的交谈，不要自行判断。
三到四级免疫性肺炎是需要住院治疗的。除了上面所说到的这些血液检查和影像学检查，治疗的方面就是用甲泼尼松龙静脉注射，注射的量是2-4mg/kg每天。检查的项目CT去看你的肺部情况，甚至可以考虑做支气管镜取活检，看镜下改变。如果使用激素48小时无改善甚至病情加重，在激素的基础上再加上5mg/kg的英夫利昔单抗。如果患者有肝损伤应用麦考酚酯(0.5-1)g，一天2次，替代英夫利昔单抗。如果症状缓解了激素的减量的时间要延续至少8周以上才可以，而不能4-6就减完。在使用激素期间要注意补充钙和维生素D，因为这种大剂量长期使用激素很容易发生骨质疏松，进而容易导致骨折。所以激素使用超过4周后，需要预防性的补充钙和维生素D，另外，使用激素过程中还应该注意肺囊虫病的预防，前面已经说的比较详细。肺囊虫病预防的方法，就是用复方新诺明，这个药很常见一般也不需要提前使用，注意点就好。另外想介绍一个叫尼达尼布（BIBF）的靶向药，有相关报道，患者使用尼达尼布后成功预防PD1治疗时出现免疫性肺炎。
8、免疫相关内分泌疾病：甲状腺疾病的诊断和治疗策略我们先简单了解一下内分泌家族
内分泌系统就是分泌荷尔蒙（激素）的器官，这个图给我展示的是内分泌系统主要的器官。有下丘脑、垂体、甲状腺、肾上腺、性腺、胸腺以及分泌胰岛素的胰腺。而且内分泌系统是一个等级森严的系统，荷尔蒙是通风报信的通讯兵，分派多少通讯兵去下方干活，都要听从上级统一安排。
内分泌系统还有一个特别重要的等级组织，就是这个图展示给我们的。下丘脑是最高指挥官，指挥基层指挥官-垂体，垂体接受上级命令后，才会分泌促激素往下面的执行靶器官下达任务。免疫检查点抑制剂最容易攻击执行官甲状腺、也可以攻击肾上腺、性腺，有的直接摧毁这些执行官的上级-垂体。内分泌系统最常见的免疫相关性内分泌*性反应是：甲状腺功能异常（表现为甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进）和垂体炎（指挥官受损后会导致导致垂体功能减退，出现中枢性甲状腺功能减退、中枢性肾上腺功能减退、中枢性性腺功能减退症）。其他免疫相关性内分泌疾病相对少见，比如原发性肾上腺功能减退、I型糖尿病、特发性餐后低血糖等。
在开始免疫检查点抑制剂治疗前，建议患者完善甲功、血糖（空腹葡萄糖、糖化血红蛋白）、肾上腺功能（8am促肾上腺皮质激素ACTH和皮质醇，必要时加测4pm和12am的ACTH和皮质醇，了解激素节律变化）检查。
先说一下发生率最高的一个靶器官：甲状腺
由于PD1或PDL1这些药物的使用而引发的垂体、甲状腺或肾上腺的炎症，通常伴有一些非特异性的症状，比如说恶心、头疼、疲劳和视力的改变，这些都称为免疫相关内分泌疾病。最常见就是“甲减”、“甲亢”和垂体炎，这三个是最常见的免疫相关内分泌疾病。
每次给予PD1药物之前都必须检测甲状腺功能，在用药之前也必须做一个基线，方便今后的对比。
自身免疫性甲状腺疾病可以表现为继发于甲状腺炎的原发性甲状腺功能减退症，或跟突眼症相关的甲状腺功能亢进的两种情况：
甲减：此类最常见，常伴有一些非特异性的症状，如疲劳、淡漠。由于这些症状可能模糊不清，所以区分原发性甲状腺疾病和继发甲状腺功能减退是鉴别诊断的关键。
什么是继发性甲状腺功能减退呢？
我们上面说到免疫性内分泌疾病中有一个叫“垂体炎”，发生了垂体炎有可能会产生甲状腺功能低下。所以有的时候人们疲乏、淡漠，可能不是甲状腺自己的问题，而是因为垂体出了问题，导致甲状腺素的分泌出现异常，这个叫继发。
如何去诊断鉴别呢？
通常在具有低的游离甲状腺素就是T4，有的时候化验单上写FT4，就是这种游离T4。这种低的FT4和高的甲状腺刺激素就是TSH，这种情况表明原发性甲状腺功能减退。在这种低的FT4，并且TSH也低的情况下，可能是垂体炎引起的甲状腺功能减退症。交流中我也遇到不少短暂性的甲状腺功能亢患者，即甲状腺炎。
说的简单点，免疫细胞去攻击甲状腺泡细胞，腺泡细胞发生破裂之后细胞里的甲状腺素迅速释放出来，出现短暂性甲亢。等到破裂的甲状腺泡细胞损坏完毕，新的甲状腺细胞没有办法继续来合成甲状腺素，所以接下来伴随着短暂性甲亢之后，就是一个长期的甲减过程。
治疗即长期吃甲状腺素就可以了，切记按时吃药，定时监测甲状腺激素。
甲减发生率
单用伊匹单抗，发生甲减的发病率是3.8%
单药使用O药或K药，甲减的发生率是百分之7%
单药使用T药，甲减的发生率是百分之3.9%
联合使用O+Y，甲减的发生率是百分之13.2%
因为PD1/PD-L1的副作用本身会影响内分泌激素，所以不管你用哪种PD1都无法避免，哪怕国产的也一样，不过，好在这个副作用药物可以控制。比如“”优乐甲”长期口服以及内分泌科的咨询随诊。
对于急性甲状腺炎的病例，短期大剂量的类固醇激素可能有帮助。交流中我遇到一位诊断对亚甲炎的患者使用拓益7针，一周瘦了10斤，甲状腺一侧位置疼痛，疼火烧火燎的疼，而且一疼发低烧，人也虚弱的不行，吃不下去饭。患者后面几天一直使用布洛芬治疗，几天后症状消失，报告情况如下：
刚刚说了甲减，现在说说甲亢
免疫性甲亢与原发性甲状腺功能亢进的症状很相似。症状有心慌、心悸，手臂颤抖、眼突，多汗、怕热。免疫性甲亢发生率约1.7%，之前了解过K药发生率约2.3%。与甲减一样，甲亢也是口服药物治疗。比如赛治，做好按时复查，一般每次打药之前复查就行了。如果甲亢的症状还出现心慌多汗，可以先咨询内分泌可医生使用普拉洛尔或者阿替洛尔，甲亢药物剂量再进行调整。
甲状腺功能检查报告判断
甲亢与甲减症状用图片区分
免疫相关内分泌疾病：垂体炎、肾上腺功能不全，糖尿病的诊断和治疗策略
垂体炎：常见表现就是疲劳、头疼以及视力的改变这样的一些临床症状。诊断的时候就是我们用垂体产生的激素水平变低来做确诊。垂体产生的激素包括促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素、卵泡雌激素、黄体生成素、生长激素还有催乳素等。
如果我们要是怀疑垂体炎，比如出现我刚才说的疲劳、头疼以及视力的改变这些症状，做做内分泌激素检查，发现激素水平变低了，那可能确实是垂体发生了问题。所以垂体炎你可以认为是需要有临床诊断+临床症状就可以诊断的。脑垂体炎的诊断也可以通过加上脑部核磁确诊，比如报告上有没有垂体位置增强，垂体位置有没有肿胀。
当怀疑发生垂体炎的时候，如果在急性期的时候就给予高剂量的皮质类固醇，比如1mg/kg每天的泼尼松龙治疗，可能会导致这个炎症过程的逆转并且有可能使今后无需长期补充治疗。
但是如果患者出现由于垂体炎发生了继发性的甲减或者肾上腺激素减退症，则可能需要长期补充激素。发生甲减的时候补充左旋甲状腺素；出现继发性肾上腺素减低症补充替代剂量的氢化可的松。那么通常的量就是，每天早晨20mg，中午或晚上10mg。此时就诊的可是依然选择内分泌科，查相关激素检查，电解质检查、血管紧张素、醛固酮检查，根据检查结果选择使用药物
垂体炎的具体治疗方法：
对于有严重症状的患者，应该暂停PD1药物，推迟治疗，直到症状控制了再说。
严重症状比如说有严重的头疼，视力受到影响的，或者出现了严重的低肾上腺素症状，就比如说有严重的低血压。需要在抽血检查垂体功能确诊之后静脉注射甲基泼尼松龙1mg/kg每天。头疼的症状的可以给予止疼药，一般就是给予对乙酰氨基酚或者布洛芬这些非载体抗炎药。但是如果用过这些药物以后止疼效果不佳的话，应该去请神经内科的医生来会诊。当然，出现以上情况还要排除脑转移引发的头疼和视力障碍。采取方案同以上激素治疗一样，先静脉注射后改成口服，然后逐渐减量约4周减到目标剂量5mg。
中等症状包括头疼，乏力、情绪波动、视觉正常，核磁报告没有血流改变，血压没有变化，电解质正常。检查确诊之后口服泼尼松龙0.5mg/kg每天。如果在四十八小时之后没有症状改善，就改成静脉注射甲尼松龙。同时PD1需要推迟使用，直到恢复再使用。
对于轻微症状，包括乏力、厌食，但是没有头痛，甚至没有症状，只是血液检查上发现了这个激素水平异常的情况。一般观察后出现症状就医，PD1按时使用不需要暂停。
肾上腺功能不全肾上腺功能不全最关键的一个就是引起脱水的症状、低血压以及电解质紊乱（包括高钾血症或者是低钠血症）。肾上腺功能不全可能会引起一些危急状况，比如低血压、脱水、高钾等等，影响心脏功能。肾上腺功能不全发生率0.7%，非常少见。所以当出现了以上症状的时候，应该立即就医。脱水补水，低血压补充血容量，电解质紊乱调节电解质。静脉注射皮质类固醇激素，最好还是氢化可的松。
糖尿病PD1使用引起的I型糖尿病，也是一种极为罕见的内分泌的病情，发生率约0.2%。具体症状除了血糖高，还有更严重的酮症酸中*症状。诊断时需要胰岛素来诊断。糖尿病的控制依赖于胰岛素，如果需要长期使用胰岛素，内分泌科建议随诊。根据内分泌科的医生给出的治疗建议，需要如何去打胰岛素，打什么类型的胰岛素，或者剂量。当然使用之前我们也需要注意血糖水平，查血糖。
9、罕见的PD1相关副作用：（急性）肾损伤，肾炎，胰腺炎的诊断和治疗策略免疫性肾损伤
急性肾损伤是PD1免疫治疗的一个罕见的并发症。对于原本就有严重肾损伤的患者，不建议使用PD-1。如果患者因打了PD1/PDL1的后引起的肾损伤建议停止使用，同时考虑皮质类固醇。副作用出现的比较多的就是急性肾小管间质性肾炎，但是也有观察到一些免疫复合物沉积的肾小球肾炎或者血栓性的微血管病变。以往进口PD-1发生约1%，但使用O+Y联合出现急性肾损伤的会明显升高约5%。肾*性的大概平均中位时间是91天，这个范围的是从21--的范围内。所以肾损伤也是一个累积的过程，一般不会出现很早，可能用了一年了还会有肾*性，所以每一次检查肾功能方便的要一直做。
肾损伤的表现：肌酐升高，平均的升高的可能会在4.5毫克每分升左右的一个水平。在以往的免疫临床实践中也出现过肾损伤需要进行血液透析的患者，这些患者经过短暂的透析之后，这些患者有的恢复了肾功能，有的没有恢复。急性肾损伤的发生之后需要皮质类固醇激素的治疗。曾经在欧美临床报道一位急性肾损伤同时合并血栓性微血管病尽管使用了皮质类固醇激素，症状也没有改善。
电解质以及肾功能的检查需要在每周期给PD1之前都要做。肾损伤治疗也是一个综合性的治疗比如尿常规的尿蛋白高了，我们要考虑患者血糖、血脂、血压情况，而不是单一肾功能问题。另外还有一点就是要排除感染、尿路感染、尿路梗阻，然后纠正低血容量。在有明显的肾功能障碍和需要给予皮质类固醇激素的时，PD1是需要暂停使用的并且推迟下一个周期，直到肾损伤恢复，PD1才可以使用。肾脏活检在必要的时候是应该考虑的，用以来明确诊断。
一级肾功能不全：血肌酐水平升高了1.5上限。在一级的情况下是可以继续使用PD1的，不需要暂停或者推迟。但是建议同时每周检测肌酐的水平，如果继续升高的话就按照下面我要说的各个等级的治疗方法去治疗。
检查的方面：要检查患者是否脱水，服用的所有药物有没有造成肾*性的药物，如果有尿路感染症状，需要做尿常规检查。另外，要做这个尿液试纸检查，并且检测蛋白肌酐比。如果怀疑有梗阻的话，那就需要加做肾脏的超声检查和多普勒的检查，去排除肾脏的阻塞和肾血管的血栓。
二级肾功能不全：血肌酐的水平大于正常上限的1.5-3倍。二级肾功能不全要暂停PD1药物的使用了。然后，医院进行补水治疗，在治疗的过程中要观察是18-27小时肌酐的变化。如果没有变好的话要请肾内科医生来会诊，并且考虑是否需要做肾脏活检。如果活检以后确实是免疫反应所致，应该给予口服的泼尼松龙0.5-1mg/kg治疗，之后每48小时重复检查肌酐和血钾的情况，如果肌酐回退到了一级的水平或者降到标准值内，才可以再次使用PD1。如果患者还在口服泼尼松的过程中，但是他的症状已经好了，肌酐指标也恢复了，我们是什么时候开始恢复这个PD1的治疗呢？是要等到激素减量减到10mg以下才开始恢复PD1使用。但如果要是肾脏活检发现肌酐的增高，并不是这个免疫因素所导致的，并不是PD1引起的，那这个时候是不需要停止PD1，即使肌酐有增高也是别的原因，肾内科就会给出你治疗的措施和治疗的方案，跟PD1没关系，你可以继续用。检查的方面就是在一级中提到的这些检查的策略。
如果有蛋白尿++的患者，我们要做24h尿液监测，查肌酐蛋白比。有血尿的患者，如果肾内科医生建议的话，可以考虑前列腺检查或者肾小管或者肾小球肾炎的全套筛查。如果患者出现的少尿或者无尿的，医院就医。
三级肾损伤：肌酐的数值大于正常上限的3-6倍。这个时候要停止PD1药物及其他抗肿瘤药物。治疗的时，我们需要调整患者的体液和电解质，然后每24h重复检查一次肌酐的水平，并且尽快与肾内科医生联系来会诊讨论诊断和治疗，然后安排肾脏活检。如果要是进一步恶化的话，给予甲泼尼松龙1-2mg/kg每天静脉注射。检查方面的话，那就是按照二级中提到的那些检查去做。
四级肾损伤：肌酐要大于6倍以上的正常上限。治疗方法按照三级肾损伤的方法来做，给予甲泼尼松龙1-2mg/kg每天静脉注射，这个时候就可能还需要取医院去就诊，因为四级的免疫肾功能损伤已经非常严重了，医院可能应对的不会太得力，可能需要透析，需要用到肾移植免疫排斥反应的治疗办法。对于这种非常严重的四级肾功能损伤他们的经验会更多一些。检查按照二级中提到的这些检查。
10、免疫相关的胰腺炎在这么多的临床实验以后，我们发现有许多的患者在使用了Y药或PD1药物的过程中，都报道出有血清淀粉酶和脂肪酶的升高，概率约10%-15%。这些患者虽然有血清淀粉酶的升高或者有血清脂肪酶的升高，但他们完全没有什么胰腺炎的临床症状，没有后背疼痛、恶心呕吐或者脂肪样的腹泻，或者是吃了油腻后疼痛这样的情况。所以，现在也并不清楚在这个没有相关症状的情况下，淀粉酶和脂肪酶升高的临床意义究竟是什么。所以，也不建议在无症状的患者中监测血清淀粉酶和脂肪酶。除非有了临床症状，怀疑确实有胰腺炎了，做了上腹部CT看到了确实有胰腺炎了，我们才去抽血查淀粉酶和脂肪酶。
也就是说监测没有症状的时候淀粉酶和脂肪酶的升高并不提示也不意味着是有胰腺炎的。
没有胰腺炎的症状或者迹像的患者，即便暂时血清淀粉酶的升高或者有血清脂肪酶的升高也不用管。但一旦有了症状确诊是胰腺炎可以考虑皮质类固醇激素治疗。
治疗原则跟其他方案类似，轻度的口服0.5-1mg/kg每天，症状缓解以后开始减量，一般在6周之内逐渐减完。如果症状没有缓解，我们把口服变成静脉注射，用量在1-2mg/kg每天。如果症状好转后，减量超过八周的时间逐渐减量减完。如果没有好转，我们可以考虑联用免疫制剂。这之前已经说过。
11、神经系统的副作用：神经*性，心脏*性，血液系统副作用的诊断和治疗策略神经系统副作用：神经系统的副作用是比较罕见的，约1-3%的发生率。这些神经*性里边，有一种叫格林巴利综合症的病症是比较显著，因为曾经有一例患者，因为这个并发症死亡。这位患者是使用Y药的患者，临床实验是皮肤恶性黑色素瘤术后用Y药辅助治疗的研究
什么是格林巴利综合症呢？
症状有类似重症肌无力的症状、有后部不可逆性脑病综合症、无菌性脑膜炎、长神经病、横贯性脊髓炎以及小脑炎还有自身免疫性脑炎等等，格林巴利综合征和周围神经病变比较罕见的并发症，表现为主要包括四肢感觉丧失、“戴手套、穿袜子”麻木感，轻瘫、虚弱、感觉异常、麻木、吞咽困难、还有些人有面瘫的症状
重症肌无力
总体来说，非常很罕见，严重的神经免疫相关不良反应也是通过使用皮质类固醇激素来治疗的，同时建议去咨询神经内科医生，考虑治疗方法，包括血浆置换，或者是静脉注射免疫球蛋白。
免疫检查点抑制剂所致的免疫相关性脑炎具有症状的多样性和非典型性，诊断较困难，缺乏特异性，主要以头痛、发热、精神错乱、记忆力障碍、嗜睡、幻觉、癫痫发作、颈强、精神状态下降、注意力受损和定向障碍等脑病症状为主要症状。
无菌性脑膜炎是一种罕见的副作用，主要症状包括颈部僵硬、发烧和头痛。
横断性脊髓炎临床表现为截瘫、尿潴留及下肢感觉障碍为主要表现。
以上就是对免疫检查点抑制剂导致的常见和不常见不良反应的梳理。对于免疫治疗不良反应我们要做到早预防，不论是医生还是患者要尽量熟悉理解免疫不良反应谱的症状。
免疫相关性神经系统不良反应常见的有重症肌无力、格林-巴利综合征、周围神经病变、脑膜炎、脑炎、脊髓炎。但是发生率比较低，大多数为1~2级非特异性症状，3~4级及以上发生率低于1%，一般发生在治疗后6周，症状不特异，所以诊断免疫检查点抑制剂不良反应需要除外肿瘤进展、中枢神经系统转移、感染、糖尿病神经病变、维生素B12缺乏、脑血管病如脑出血、脑梗死等鉴别建议尽早请神经内科会诊。
具体的诊疗步骤：
轻微的症状：不影响功能、微小及轻微的外周神经症状。
可以暂时停止使用PD1或者推迟使用药物。继续观察一个星期，如果这些症状好转，并且消失了，那么就可以继续使用PD1。如果症状持续并且偏重。那我们就按照中等症状来治疗。
对于这个轻微症状，我们需要进行一些检查，包括全套的神经系统体格检查，这个是需要神经内科医生来协助完成的。要做糖尿病的筛查，要做维生素b12和叶酸的检查，要做HIV的筛查，然后要做甲状腺功能，要看这个TSH的检查，然后同时要考虑血管炎和自身免疫性疾病的筛查。并且要