中枢神经系统免疫视神经脊髓炎谱系疾病 [复制链接]

NMOSD是以视神经炎和脊髓炎为主要临床表现的自身免疫性中枢神经系统脱髓鞘疾病，其他较少见的症状包括极后区综合征、急性脑干综合征、间脑综合征及大脑综合征等。年水通道蛋白4自身抗体（aquaporin4autoantibody，AQP4Ab）的发现极大推动了NMOSD的诊断与治疗。NMOSD视神经炎急性发作主要表现为视力下降、视野缺失、辨色不良、相对传入性瞳孔障碍、眼球活动时疼痛等。鉴于临床表现提供的信息有限，视神经损害的描述受主观因素影响，临床医生在评估NMOSD视神经损害时需借助客观检查工具和方法。眼科常规检查、视觉电生理和影像学等检查，不仅能为视觉损害提供客观证据，也能在视觉损害的定性、定位诊断中发挥重要作用。本文将从眼科常规检查、电生理和影像学三个方面对NMOSD视神经损害特点及评估方法进行综述。

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NMOSD视神经损害的病理特点

水通道蛋白4（aquaporin4，AQP4）是AQP4-Ab攻击的靶目标，研究表明，NMOSD的病灶分布与高表达AQP4的区域一致。在视神经上，AQP4主要表达于与毛细血管和软脑膜直接接触的星形胶质细胞足突胞膜。在视网膜内，AQP4主要表达于两种类型的视网膜胶质细胞，即位于内核层（innernuclearlayer，INL）的Müller细胞，以及位于视网膜神经纤维层（retinalnervefiberlayer，RNFL）的视网膜星形胶质细胞。NMOSD视神经炎病灶典型的病理改变包括病灶区域血管管壁增厚、玻璃样变，视神经周围脑膜增厚伴T淋巴细胞、巨噬细胞、小胶质细胞等炎性细胞浸润，炎性浸润扩展到软脑膜和视神经实质。和MS相比，NMOSD视神经受累有如下特点：（1）长节段横贯性视神经炎；（2）模式特异的AQP4免疫反应缺失，包括：视神经炎病灶星形胶质细胞AQP4免疫反应缺失伴补体沉积；视网膜内Müller细胞AQP4免疫反应缺失而不伴补体沉积；（3）更为严重的神经变性，包括视神经炎病灶轴索更为显著的变性线粒体、瞬时受体电位M型4（transientreceptorpotentialmelastatin4，TRPM4）阳离子通道堆积及补体依赖的星形胶质细胞病变，以及视网膜更为显著的RNFL变薄、神经节细胞层（ganglioncelllayer，GCL）丢失。了解NMOSD视神经损害的病理特点有助于理解眼科常规检查、电生理和影像学反映出的NMOSD视神经损害特点。

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NMOSD视神经损害的评估

2.1眼科常规检查的应用用于NMOSD视神经损害评估的眼科常规检查包括视力、视野和眼底检查等，能客观反映NMOSD视神经损害导致的视觉功能缺损和形态学变化，且因操作相对简单、可及性强，被广泛应用于NMOSD视神经损害的评估。

2.1.1视力检查的应用：视力指视网膜分辨影像的能力，通常指最小可分视力而非最小可见视力。通常所说的视力指远视力、静态视力且是中心视力，反映视网膜最敏感部位——黄斑区的功能。视力检查常用视力表进行。

研究表明NMOSD视力损害通常较MS严重，多数累及双侧，不仅急性期视力下降更显著，且长期的视力预后也较差，其可能与NMOSD视神经炎导致严重、弥漫的轴索损害及独特的星形胶质细胞、Müller细胞AQP4动力学改变有关。Hokari等对比分析了28例视神经脊髓炎（neuromyelitisoptica，NMO）与25例MS的视力结局，发现视神经炎急性期NMO出现严重视力损害（视力低于0.10）的比例为71％，明显高于MS的36％，且视神经炎发作6个月后，NMO和MS出现严重视力损害的比例分别为32％和0％。Merle等发现一次视神经炎发作后，NMO的平均视力为0.40，明显低于MS的0.67。Fernandes等在一项纳入33例NMO与30例MS的研究中发现，11例NMO（33.33％）存在严重视力损害（10例为双侧，1例为单侧），而在MS中仅1例（3.33％）存在严重视力损害且为单侧。视力损害能协助明确视神经炎诊断，并且若同时或相继出现双眼严重视力损害、对免疫治疗反应不佳、长期视力预后差，往往提示NMOSD诊断。

2.1.2视野检查的应用：视野也称周边视力，指一眼注视前方时所能感受的空间范围。视野中不同部位的功能可用该处阈值光标强度（单位为dB）来衡量，dB值越大，阈值光标强度越弱，相应光敏感度越强。利用Goldmann视野计进行的动态视野测定及利用计算机视野计（如Humphrey、Octopus视野计）进行的静态视野测定都能完成视野测定。

现有研究表明NMOSD视野缺损模式与MS不同。Nakajima等分析了15例NMO和20例MS的视野缺损特点，发现水平偏盲是NMO最常见的非中心暗点型视野缺损，其可能是NMO视神经炎发作的视野缺损特点。NMO患者脊髓病灶处存在如管壁增厚、透明样变等血管变性，且其视乳头周围血管密度明显降低，水平偏盲的视野缺损提示缺血性视神经病变，偶见于睫状后动脉闭塞，这些变化可能与AQP4Ab介导的直接血管炎性反应有关。Merle等对比分析了27例NMO与27例MS视神经炎发作至少6个月后的视神经损害表现，发现1次视神经炎后，NMO组的平均中央凹视觉敏感度阈值为16.2dB，MS组为27.4dB，两组间差异具有统计学意义（P=0.01）；约40％的NMO表现为全视野缺失，仅5.3％的MS表现为全视野缺失，全视野缺失对NMO的阳性预测值为92.8％，同时还发现12.1％的NMO存在水平偏盲，而MS中不存在水平偏盲型视野缺损。尽管在视神经炎急性期，多数NMO患者已接受糖皮质激素治疗，许多患者仍遗留有严重视野缺损，而多数MS患者在急性期治疗后可得到视野的完全恢复。因此首次视神经炎发作后即表现为严重视野缺损、全视野或水平偏盲型视野缺损，且视野恢复不良，应警惕NMOSD可能。

2.1.3眼底检查的应用：眼底检查是利用带有照明与放大功能的装置检查眼底的方法，常用的工具包括直接检眼镜、间接检眼镜和眼底照相机等。

有研究表明，NMOSD视神经炎的眼底表现难以和孤立的视神经炎、MS视神经炎等相鉴别，视神经炎急性期，其中三分之一的患者可见视乳头水肿、视盘边缘模糊、静脉扩张等表现，推测可能与炎症浸润累及视乳头，组织水肿阻碍静脉回流有关，另外三分之二患者可眼底表现正常。视乳头周围出血在视神经炎少见，但常见于前部缺血性视神经病变。视神经炎急性期后，一定程度上可出现视神经萎缩，表现为视乳头萎缩、苍白等。眼底检查虽无法鉴别不同病因导致的视神经炎，但可用于协助诊断视神经炎的存在，并用于视网膜脉络膜病变与视神经病变的鉴别。

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视觉电生理的应用

视觉电生理检查是利用电生理的方法记录视觉传导过程中产生的生物电活动，评估从视网膜色素上皮层到枕叶皮层视通路。用于NMOSD视神经损害评估的视觉电生理检查手段主要包括图形视网膜电图（patternelectroretinogram，PERG）和视觉诱发电位（visualevokedpotential，VEP）。PERG和VEP相结合更有助疾病诊断。

3.1PERG的应用PERG通过记录视网膜对交替图形刺激产生的电反应来评价视网膜功能，在NMOSD中的应用主要在于视神经病变与黄斑病变、广泛视网膜病变的鉴别。用于分析的PERG波形包括P50和N95，N95主要起源于GCL，P50可能起源于更远端视网膜。

一项纳入例脱髓鞘视神经病的研究表明，仅40％的患者显示PERG异常，其中85％的PERG异常与N95相关而未累及P50。因此Holder等提出以下诊断思路：VEP异常而PERG正常，或VEP异常而PERG虽异常但异常仅局限于N95，推测其病灶在视神经或RGCL；VEP异常，而P50中重度异常提示更远端病灶。但以上结果只适用于使用高对比、高亮度的检查板进行刺激。Hokazono等发现，视神经炎发作至少6个月后，NMOSD和MS的PERG波幅测量值（P50、N95、P50+N95）均比健康对照及无视神经炎MS显著降低，且在NMOSD视神经炎和MS视神经炎两组间差异无统计学意义，但未发现PERG潜伏期异常，可能与选取的患者为非视神经炎急性期有关。此外，N95波幅与光学相干断层成像术（opticalcoherencetomography，OCT）测量的GCL厚度、总的视网膜厚度及颞侧乳头周围RNFL厚度均显著相关，尤其是N95与GCL（相关系数R=0.50），进一步反映GCL是N95最主要来源，并在NMOSD和MS视神经炎中受损最重。总之，PERG虽无法鉴别NMOSD与MS所致视神经损害，但可用于鉴别视神经疾病或视网膜病变引起的VEP延迟，并在评估NMOSD视神经损害所致轴索丢失时与OCT互为补充。

3.2VEP的应用VEP是给眼球以闪光或模式图形刺激，在枕极部视皮质区记录到的诱发电活动。其波形为一组负正负的三相复合波，按各自的极性和平均潜伏期命名为N75、P、N，由于N75难以辨认，N潜伏期及波幅变异大，N75与N的临床意义如何目前暂无相关文献报道，临床将P作为主要检测指标，P波幅下降提示轴索损害，P潜伏期延长提示髓鞘损害。

NetoSilvio等研究了19例NMO的VEP表现，发现81.6％被检眼表现为P反应缺失，或潜伏期正常而波幅降低。Watanabe等对比了17例AQP4Ab阳性的NMOSD和84例MS的VEP结果，发现64.7％的NMOSD表现为P缺失，5.9％的NMOSD表现为P潜伏期延长，而在MS组中相应的比例分别23.8％和33.3％。P反应缺失，或潜伏期正常而波幅降低可能是NMOSD视神经损害的VEP特点，而MS的VEP改变主要为P潜伏期延长，上述差异可能与NMOSD主要以视神经轴索损害而MS以视神经髓鞘损害为主有关。此外，VEP未引出与进展为严重视觉损害显著相关，相对危险度高达35，可见VEP不仅可用于NMOSD视神经炎急性期的评估，还可预测视觉损害的预后。

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影像学的应用

影像学在NMOSD视神经损害中的作用主要在于显示视觉通路的结构变化及病变严重程度，包括用于评估视网膜各层厚度的OCT和用于评估球后视神经的眼眶磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）。

4.1OCT的应用OCT是一种高分辨率、非接触性的生物组织成像技术，利用低相干的近红外光线在活体上获得类似眼组织病理改变的影像，其可对视网膜各层结构如RNFL和RGCL等进行准确分层和定量分析，对深入了解视神经疾病所致的神经元和轴突丢失具有重要价值。

NMOSD视神经损害的OCT改变包括RNFL、GCL变薄等，当以上改变主要累及上侧、鼻侧和下侧象限时提示NMOSD，而以颞侧象限为主的损害则指向MS，这些差异可能与上侧、鼻侧和下侧象限等区域RNFL星形胶质细胞或Müller细胞AQP4的表达水平更高有关。Park等发现当内颞象限外核层（outernuclearlayer，ONL）厚度大于83μm，且外上象限神经节细胞层-内丛状层（ganglioncelllayer-innerplexiformlayer，GCIPL）厚度小于62μm时，强烈提示NMOSD的可能。沈婷等发现NMOSD患者的GCIPL变薄程度存在明显局部差异，以黄斑区中央凹及中央凹周围最严重，而MS患者黄斑处的GCIPL受损分布更均匀，其机制尚不明确。

另有研究报道既往无视神经炎病史的NMOSD患者ONL明显变薄。目前存在两种可能机制假说，一是由AQP4Ab介导的直接针对视网膜Müller细胞的攻击导致原发的视网膜病变，二是由视神经炎逆行的退行性变继发视网膜病变。上述两种假说相互矛盾，且目前均无足够的证据支持。另外，还有些研究并未发现视乳头旁RNFL变薄，关于既往无视神经炎病史的NMOSD的ONL变化，结果也不尽相同。这些矛盾的结果表明NMOSD视神经损害的OCT特点尚未足够明确，受不同研究样本量大小、病例选择等因素影响。尽管单独应用OCT无法明确鉴别NMOSD和MS，但OCT反映出的视觉结构破坏程度及特定的模式受累对两者的鉴别具有一定帮助，且由于视功能损害与RNFL、RGCL变薄及黄斑体积减小明显相关，OCT被证明是随访过程中评估NMOSD视神经损害有价值的工具。

4.2MRI的应用MRI是目前应用最广泛也是最重要的影像学检查手段之一，眼眶MRI在NMOSD视神经损害评估中同样有着无法取代的地位，其不仅能较为敏感地明确视神经病灶的存在，并能直观、多方位地展示病灶部位和形态。

在NMOSD视神经炎急性期，眼眶MRI可见非特异的视神经鞘膜和视神经T2WI高信号及T1WI钆增强信号，与NMOSD视神经炎视神经周围脑膜增厚伴T淋巴细胞、巨噬细胞、小胶质细胞等炎性细胞浸润，炎症浸润扩展到软脑膜和视神经实质等病理改变分布相一致。但由于MS视神经炎也存在类似发现，这些发现对NMOSD不具有诊断意义。近来研究着眼于NMOSD和MS视神经病灶的MRI鉴别点。Khanna等分析了6例NMO和11例MS视神经炎急性期6周内的眼眶MRI影像，发现NMO组中有2例累及双侧视神经，3例累及视交叉，而MS组中均无双侧视神经及视交叉累及。Mealy等对比分析了NMO和MS各26例30d内的眼眶MRI影像，发现NMO组的平均视神经炎病灶长度为28.2mm，MS组为10.5mm（P＜0.），当以17.6mm为临界值时，和MS相比，诊断NMO的特异度为76.9％，敏感度为80.8％，阳性似然比为3.50。该研究还显示，67％的NMO累及视神经后部，25％累及双侧视神经，25％累及视交叉，18％累及视束，而MS中相应的比例为26％、0％、4％和0％，表明和MS相比，NMO倾向累及双侧视神经、视神经后部、视交叉及视束等；Pula等也有类似研究发现。因此，眼眶MRI显示双侧视神经累及，病灶广泛（超过视神经一半长度）且主要位于视神经后部（尤其是扩展到视交叉）者均需高度怀疑NMOSD，但这些特点是否与AQP4分布有关目前尚无文献报道。

除常规MRI序列可提供重要诊断信息外，近年来发现弥散张量成像（diffusiontensorimaging，DTI）在NMOSD视神经损害评估中也具有潜在应用价值。DTI是一项用于研究水分子弥散特性的功能MRI技术，是当前惟一能有效观察和追踪脑白质纤维束的非侵入性检查方法。应用最广泛的参数为各向异性分数（fractionalanisotropy，FA），FA代表水分子的各向弥散，反映微观结构的完整性。一项研究对比分析了28例AQP4Ab阳性的NMO与32例健康对照的DTI结果，发现NMO组受累视神经的FA值低于对照组，提示NMO组视神经的结构和完整性受到破坏。NMO组中，54％的视神经可见T2WI高信号，而％都可观察到FA值下降，表明FA值可能是评估视神经损伤更为敏感的参数。研究者还发现FA值与P潜伏期呈负相关，与P波幅成正相关，因此FA值也可用于提示NMOSD视神经损害。张艳等的研究也发现NMO患者视神经病灶部位FA值与P潜伏期呈负相关。然而，视神经DTI是否可作为检测NMOSD视神经炎的生物标志物及预测视觉功能的可靠工具，目前仍存在争议，需进一步的研究探讨。

综上所述，NMOSD视神经损害可通过眼科常规检查、视觉电生理及影像学等方法进行评估。每种方法各有其优势和局限性，视力、视野、眼底的检查操作简单，但其特异性和敏感性不如视觉电生理检查；而影像学检查OCT和DTI比常规MRI更易发现亚临床表现；视觉电生理检查虽敏感，但对病灶的定位、定性却远不如影像学直观。此外，由于可重复性好、结果可靠，视力、VEP、OCT和眼眶MRI等常被用于临床检测之中。总之，临床医师需结合患者病情和医疗实践选择合适的检查方法，以进一步提高NMOSD视神经损害的检测与评估。

中国神经免疫学和神经病学杂志年7月第26卷第4期

作者：洪荣华丁婕朱德生管阳太（上海交通大医院神经内科）