马斯克的Neuralink先后发布了2版差异巨大的解决方案，不同在哪里，为什么要这么改？
Neuralink在年通过FDA的临床审批，尚未公布人体植入，而年获批的Blackrock已经有31名植入患者（全球34名），最早的一个是年，谁的机会更大一些？
“头颅上开洞”还是让人害怕，能有其他方式把电极放进去吗？
“类脑芯片”到底是什么东西，真的能像大脑那样思考吗，跟传统芯片有什么不同？
脑机算法平台一定是巨头的天下吗，有没有可能创业公司主导？为什么？
脑科学的商业化会先从哪里破局？whynow？长期机会在哪里？有没有哪些环节“扯后腿”的？
会有什么可预期的进展改变短期棘手的问题，站在未来看未来，创业公司的机会在哪里？
脑科学研究进展到什么程度了？有直观的数据吗？
前言
脑科学探索方面，早在年美国匹兹堡大学就已经实现让猴子用意念控制机械手臂，年，人类首例脑机接口实验成功，年、年开始，马斯克的猪、猴子脑机控制实验复现把社会热度推向高潮。而科研界，最新中美科学家用光改变小鼠社交行为，《Nature》刊登了一篇文章，人类用意念打字已经可以达到99%的准确率；
在医疗相关的临床应用方面，脑机相关的认证审批，美国已有9项通过FDA认证，另有5项通过临床审批，可以开展人体临床实验。中国有3项通过NMPA认证
应用市场方面，高通、FB、Google等也积极参与诸如芯片/类脑算法、新型可穿戴设备/OS、脑机开放平台OpenBCI，不过也可喜的看到，在脑机领域，诸如类脑芯片、开放脑机平台等高技术壁垒或者平台型的机会，已经悄悄有新的机构、创业公司在主导
脑机接口当前的市场规模还仅有$12亿，其中非侵入式接口占比44%，（在美国，更是非侵入式主导，占据95%），整体市场预期CAGR=17%。当前北美是主导。但业内预期在不远的未来5-10年，脑机将迅速渗透，预期在应用领域的市场规模将达~$3,亿，涉及医疗、游戏、教育等，场景也很容易想象，治疗癫痫、瘫痪、失语等脑/神经相关的疾病，脑卒中康复，脑功能挖掘，专注力训练，脑机控制游戏/VR/AR等
然而大脑本身是极度复杂的，并没有那么容易被破译，落到操作层面，最直接的技术性难题就是：如何正确的进行“信号-行为”之间的解析。解析的第一步，收集信号就是个大门槛。人类有亿个神经元，估算监测量级到达10万个能很好呈现现在已知的脑相关疾病和生理功能，相比之下，当前技术所能测量的最大数量仅有1,-3,个，沧海一粟。再者，大脑是集群工作而非垂直工作，局部测量不能定义整体，意味着你在单一位置选取的数据，价值是非常有限的，不是做加法能解决的。技术之外也还有伦理、注册审批机制的问题需要面对
技术领域在“采集、解码”集中攻克，应用领域在“运动控制”优先发展
脑机的应用是一个从信号采集——解码——再编码——反馈的过程
采集即获取脑电信号
解码即将脑电信号转化为可识别的信号，如计算机信号
再解码即设置具体任务，比如控制机械臂
反馈即反向刺激，通过给予电信号，调节人体机制
当前挑战主要集中在采集、解码，再编码预期相对容易，未来反馈环节预期难度也会高
在解码信号的类别上，科学在运动控制解码领域已经相对成熟，所以当下的应用也基本集中在这个领域。而感觉、情感类的解码还相对有难度，触觉、嗅觉--感受本身是很难具象化的，再比如视觉，做到二维层面已经是很大的数据量了。但是想想假如有一天，发现给你一些电刺激，就能让你感觉吃到了好吃的，也是一种很神奇的体验，人生顿时陷入了虚无——宇宙的尽头是充换电？
我们按当前的应用领域分成3大类、6个场景，并列举了一些中美代表公司
应用领域3大类：
脑电信号采集，这属于底层领域
神经刺激、脑刺激，简单理解的话，神经刺激之于大脑，就像心脏起搏器之于心脏。在脑电出现紊乱、异常的情况下反向刺激，使之恢复正常
运动控制，大脑和末端操作（比如手、嘴、眼动）之间的信号传递、信号通路发生问题，使用某些方式修复，或者另外建立一套新的连接
6个主要场景：
1.侵入式的材料、信号采集
2.非侵入式的医用——用于监护、精神疾病初筛、病灶定位
3.非侵入式的消费类交互/可穿戴——失眠、焦虑、老年痴呆、瑜伽、注意力集中
4.治疗癫痫
5.侵入式的面向瘫痪及其他神经性疾病
6.非侵入式康复
1.侵入式材料、信号采集——当前难点是电极材料和芯片
侵入式和非侵入式在基础面有一些明显差异，比如：可植入电极数量（当前侵入式可以收集约3,个电极位点信号，非侵入式只能收集个）、信号质量、创伤损伤风险、市场接受度，后续会有详细补充
侵入式的技术难点：
侵入式采集主要由4个模块组成：电极+充电+信号传输+类脑芯片，其中电极和芯片是核心
备注：10年是FDA要求“不易拆除植入医疗设备”能够坚持的最短时间
当下基础问题：一个是材料，包括长期安全性-按照FDA要求至少10年，不发生感染、排异，损伤控制-植入创伤；二是信号采集效率，涉及直接采集/信号转换
plus问题：当前电极数量是3,，耗电不高，传输数据有限，蓝牙、5G方式是够的，当电极数量跨度到10万个时，现有的充电、信号传输方式可能都不再适用
——Neuralink的微型电极植入
Neuralink是年由马斯克创立，年7月获得FDA突破性设备认证（ps：脑机都是走的突破性设备认证），得以准许展开人体临床试验。
其产品是一个硬币大小的微型电极，会通过手术置入脑内紧贴颅骨的位置，单个电极阵列有1,个信道（但同时可放入3个电极整列，即可同时检测1,*3=3,个信道），蓝牙无线传输、无线充电24h续航
备注：芯片指标为年数据，没有新数据公布
——Neuralink的不足，需要打开颅骨
Neuralink分别在年、年密集发布了2个差别非常大的版本
第1版：年发布过一款“缝纫机”版本，以薄膜聚合物做成的探针作为电极植入。非常形象，就是像缝纫机那样把探针逐一缝到头皮上
问题是显而易见，因为电极是柔性材料，植入难度大——成功率不够高、波动稍微有点大（19次手术中的平均植入成功率为87.1±12.6%），而且相对繁琐，当时是插入1,个探针，也就是要进行1,次缝纫。效率还好，按照插入电极速率29.6个/min，一次手术插入1,个探针耗时45min
但好处是柔性电极精细灵活，可以选择去到特定的位置，植入以后的伤害程度小
另外在材料表面做了优化，采用表面改性来降低电生理学的阻抗，提升长时间稳定性和生物相容性
第2版：年新版采用了“硬币”装置，把所有都集成到一个硬币大小的微型装置，不用多次手术，无线充电和传输，但需移除部分头骨后将其放入，机器人操作
年的新版本操作难度降低了很多、成功率也可以预期，应该是更有利于通过FDA的认证。但手术的创伤还是比较大的，对于需要开颅手术的患者来说是可以接受的，但正常人、轻症患者接受起来还是有难度
——Neuramatrix、博睿康，国内唯2做侵入类
Neuramatrix的显著特点是在抗噪技术上做了优化，比如可以检测到高频信号，而这类信号与帕金森、癫痫等很多疾病高度相关
博睿康的侵入产品暂未公布，他在非侵入产品上的抗噪上也做了优化，进而可以用于癫痫的术前病灶定位。博睿康的发展时间要长一些，他的另一个显著特点是，根据不同的场景，打造了不同特性的产品，这个后续会有进一步展开
——中科院上海微系统所陶虎教授团队研究
陶虎教授是美国塔夫茨大学博士后、波士顿大学机械工程博士、中科大精密仪器学士，方向可控降解植入式生物芯片
陶教授团队的柔性神经电极目前正在申请临床伦理审核；已在鼠、兔、猕猴上实现脑信号采集
创新点：可暂时硬化的柔性电极，当插入时是硬的，进入后变软——跟Neuralink的第2版相比，免除了开颅，其实跟Neuralink的第1版有点相似，但其先硬后软的特性，完美的规避了第一版主要的植入问题，并承袭了其精细灵活伤害性小的优势
产品构成如图：
核心指标：2,记录位点，8个月稳定神经信号跟踪
陶教授团队的研究目标是在5-8年，让不能说话、不能行动、看不见的人，可以说话、行动、看见
侵入式之“类脑芯片”——机制是“结构仿真”
当下类脑芯片的原理很好理解，我们暂时不能破解人脑“智能的机理”，于是先绕过它，从“结构仿真”这个工程技术手段间接达到功能模拟
所以应用层面，类脑芯片的机制是事件触发型，通常异步——像大脑对外界的反应那样
此外，由于人脑是超大规模、复杂互联的神经元网络，对应仿真模拟也要模拟神经元的网络规模、复杂关联模型，这是技术实现的难点，模拟时需要在二者之间做取舍权衡
与之对应，类脑芯片的核心是网络规模（即神经元数量）、能放大微弱的神经信号(10μVRMS)，同时抑制噪声，降低功耗和尺寸，实时处理
——IBM、Intel、Sysense，算法上类脑
主要是效率上的提升：计算能力、存储、功耗
——清华在研，基于材料的物理特性实现类脑
清华钱鹤、吴华强、洪波教授团队在研——天机芯
年月-年10月，钱鹤、吴华强、洪波教授团队的第一代、二代、三代天机芯3次发表于《Nature》，包括一次封面
个人觉得，研究中基于忆阻器特性实现人脑信号的直接模拟、脑电信号与现有计算机信号的可兼容，无论在科研意义还是应用意义都是一个看似轻巧但影响很大的里程碑
1.原理创新：基于忆阻器（Memristor）的神经信号分析，计算基础为电流=电压/电阻，其工作机理与人脑相似，因而能直接处理模拟信号
可塑性、通过离子运动实现：当电流通过时，电阻随之发生改变；电流停止，电阻会停留在此前的值
优点：
能直接处理脑电信号，降低信号转换带来的计算和延时（其他方法大多是间接处理，先转换成数字信号）
通过忆阻器阵列，进一步实现信号并行处理
2.可兼容是应用层面很大的里程碑，有了数据共通的基础，反向编码的可操作性
2.非侵入式信息采集用于医用监护、疾病初筛，以及3.消费级
非侵入局限的原因是：
信号种类多：是整个大脑神经活动产生电信号的叠加，因此难以区分不同部位的神经活动
信噪比：经过头皮衰减导致信噪比很差——eg：高频信号90%被吸收
对应发展的重心：
区分信号种类/信号定位技术
降噪、信号增强技术；减少检测过程中周边环境干扰的影响
当前应用例举：
医用：脑电异常监测、精神疾病初筛、病灶定位、康复。（特点：“异常监测”、“辅助”，达不到诊断、治疗）
消费级：情绪检测、简单的人机交互、失眠、焦虑、瑜伽、注意力集中。（特点：多与可穿戴硬件结合）
医用监护、疾病初筛应用——博睿康
基于场景的丰富的产品线
3.非侵入式信息采集的消费级/可穿戴应用
——算法和芯片头部效应明显
消费级的非侵入式信息采集主要由“算法软件+脑电相关的芯片硬件+延伸（控制系统及硬件）”组成。与侵入式相比，采集装置被弱化了，进而追求打造标准，特定的处理技术（比如降噪、信号增强），以及功效优化
头部效应也很明显，全球芯片、数据分析市场都分别由德州仪器TI、美国OpenBCI主导。值得一提的是，算法平台的主导者OpenBCI是一家创业公司，而开源算法平台这件事过去常常是由FB、Google这样的巨头来主导，这是一个少有的例外
——脑陆科技
软件算法优势明显的团队，有自己的脑机接口平台Open-BrainUP。推出了多个产品线
小Sum：信息采集领域的几个大方向
从进展来说，最看好芯片、算法，也预期会进步非常快。材料-物理领域的东西都很难，看看有没有巧妙的设计层面创新
从变现来看，特定指标优化打垂直领域，就要单点技术的可操作性和拓展性。2C应用市场很广但也分散，两头还是算法平台和芯片，能掌控需求和供应链持续推出好的终端产品也可以
4.神经刺激器
——由来已久，只是过去做得比较粗糙
类似心脏除颤机之于心脏，原理很容易理解，由于脑电波异常带来的疾病，通过监测脑电波并在异常时释放电刺激/反向电波对异常信号进行反向中和，从而起到治疗疾病、中止发作的作用
当前的神经刺激器，按照刺激部位不同，主要分3类：
反应性神经刺激（RNS）
迷走神经刺激（VNS）
脑深部刺激（DBS）
美敦力、Electronics等大厂均有产品FDA获批
VNS、DBS存在时间已经比较久了，旧产品的不足在于：
1.它们是开环刺激：即固定强度、固定频率、不间断发射电脉冲——比较粗糙，所有情况“一视同仁”：
VNS是30s一次，持续5min，对所有患者都是同样的方案
DBS是1min刺激+5min停止，对所有患者都是同样的方案
这样做的影响是，会增加副作用发生，如记忆障碍、抑郁症、睡眠障碍
2.没有记录颅内脑电数据，是个黑匣子
——NeuroPace的RNS，向个性化治疗迈步
NeuroPace年成立，创始人DavidFischell是康奈尔大学应用物理学博士，后在贝尔实验室11年
NeuroPace的RNS产品进程如下：
2年立项
年11月获得FDA批准产品上市
年2月获得FDA的突破性设备认证，用于治疗特发性全面性癫痫（IGE）
年11月获得FDA的研究器械豁免(IDE)，启动对全身性癫痫的临床研究，扩大产品的适应症
NeuroPace在年4月IPO，但股价自9月起一直在下跌，目前已经跌至1/3，市值仅$2亿
我们先看好的地方——连续检测EEG数据，并通过闭环刺激做出反应
与开环刺激的持续性、固定频次发射电脉冲不同，NeuroPace采取的闭环刺激是个性化响应式的——自动监测识别癫痫发生的异常脑电波，在癫痫发作发生之前自动进行电脉冲响应
持续监控脑电波，识别每个患者独特的“癫痫发作指纹”
基于监测数据，在癫痫发作发生之前自动进行电脉冲响应
设备可编程，以针对每个人进行个性化治疗
直接电刺激癫痫灶部位
新版的DBS、VNS也开始可调节、个性化刺激，即走向闭环刺激
另外，NeuroPace在产品设计上将脉冲发生器植入位点由VNS、DBS的胸口移至脑部，可以减少皮肉创伤与手术并发症风险
从治疗效果来看，NeuroPace的RNS优于VNS、与DBS持平，在批准后研究（post-approvalstudy）数据优于DBS
潜在风险与不足：安全性有待持续验证，市场接受度待提升
NeuroPace在1.效果虽然远优于药物、手术切除病灶，但相比DBS并不明显；2.安全性还有待进一步验证；3.价格过高的因素下，导致市场接受度有限、收入情况持续不及预期，所以股价走低
价格过高，收入持续性不及预期
全球神经刺激器销售额约$40亿，其中SCS（脊髓刺激）、DBS、VNS分别约为$22亿、$7亿、$5亿
NeuroPace作为唯一RNS，年收入$4,万，年Q1、Q2、Q3分别$1,万、$1,万、$1,万——Q3甚至出现了下滑
整个植入类神经刺激器的安全性都需进一步验证
美敦力的DBS也有植入和非植入2种，植入产品在推出近2年时间里就因为软件失联、异常下载被召回了2次
美敦力的DBS与心脏复律共同使用时发生过干扰——“停止工作”
（虽然出事的不是NeuroPace，但是问题是共通的，可能造成影响）
除此之外，NeuroPace所谓“个性化”也是有噱头成分的——神经刺激属于“反馈”环节，应该是后置研究，即在前端收集、解析、反向编码的基础工作做好之后才比较可能出现突破进展，实现真正的“个性化精准治疗”，粗放式治疗在疗效、伤害性、副作用等都有待考证
所谓“连续监测”，只是连续头皮数据监测（EEG），不是脑深部数据监测
所谓“个性化治疗”，也只是选取合适的刺激时间，而不是特异性的电波干扰
5.侵入式运动控制
——Blackrock的MoveAgain
Blackrock年成立，期间一直保持低调，在.5.才第一轮融资，投资方是PeterThiel——对，就是创立PayPal和Palantir，早期投资Facebook、Stripe、LinkedIn，著有《从0到1》的那个PeterThiel
公司两位创始人，一位是犹他大学电气和计算机工程系的教授，另一位是毕业于牛津大学的医疗科技创业者
NeuroPortArray侵入式电极早在年就获得FDA批准；MoveAgain便携式脑机接口于年11月获得FDA突破性设备认证
Blackrock的目标是让无法移动的患者只需通过思考即可实现再次走（walk）、说（talk）、看（see）、听（hear）、感觉（feel）
其现有产品线包括：MoveAgain、TalkAgain、FeelAgain3款。以MoveAgain为例——他可以通过脑电识别，让无法移动的患者控制鼠标光标、键盘、移动设备/平板电脑、轮椅或假肢设备
Blackrock预计将在年推出第一款商用版产品
——对比：BlackrockvsNeuralink
技术涵盖方面，两家的范畴是差不多的，都是材料、可植入电子产品、小型化、系统集成和监管
电极方面，Neuralink领先：Blackrock跟Neuralink的第2版一样，也是阵列式的，但电极数、记录位点要少1个数量级——Neuralink有1,*3个电极，而Blackrock只有个电极；Neuralink的缝纫机版本每个柔性电极上多个点的活动，Blackrock每个电极只有1个记录点
应用方面，Blackrock领先：虽然电极数更少，但是，Blackrock已经率先实现人体应用；而且全球累计34例人体脑机植入中，31例用的Blackrock的产品，第一台是15年前植入的，已证明其小型脑内植入设备可用寿命超过7年；续航时间等小指标也更优秀——Blackrock可以连续30天监测，Neuralink只能1天
此外，Blackrock在产品线配置上更丰富、高灵活性、可组配；业内对Blackrock的评价也是，技术整体表现比Neuralink好
sum：个人觉得，如果电极已经能实现运动控制基础应用需求指标，又有更好的安全验证和功能指标，产品化丰富，在这一场景已经赢了，3,vs肯定是飞跃，但与人类亿神经元比还是沧海一粟，大脑过于复杂，还是场景优先
——Synchron，巧妙的与“神经介入”结合，实现不开颅植入
Synchron于年创立，团队仅20人，脱胎于墨尔本大学。除获得投资机构资金外，墨尔本大学、美国国防高级研究计划局DARPA也参与了其中
产品的临床进展：年7月通过FDA临床研究性器械豁免（IDE）申请，年10月已将该设备植入2位渐冻症患者的体内，帮助他们成功实现了发短信、发送电子邮件等日常活动
已经招募6人评估其对重度瘫痪者的效果
Synchron创新点在于，巧妙的与“神经介入”结合，用其原话来说，是用“微创方法将常用支架的概念带入21世纪”——好处在于可以“不开颅”、“不扎针”，可以放置于所有区域
备注：介入器械是医学比较常见的高值器械领域，通常由血管进入到病灶部位。国内的心血管介入已经发展得相对成熟，神经介入领域也在积极进行国产替代
Synchron的一套产品由3个配件组成：Stentrode传感器通过血管输送到大脑，进行脑电信号收集；BrainPort接收装置植入病人胸口，用于接收信号，无线配置；BrainOS操作系统用于信号转换，实现外部沟通
其植入的流程如下：Stentrode传感器利用颈静脉进入大脑，随血管灵活到达任何位置。到达指定位置后Stentrode会自动膨胀，紧贴血管壁，从而捕捉电信号
整个手术历时2h，在血管造影套件中进行，无需开颅，手术过程也不用机器人
除此之外，由于是置于血管，避免了像其他方案那样会引发炎症——不论开颅的电极阵列还是不开颅的探针，植入脑组织部位，都需要处理因异物引发长期炎症的问题
Synchron累计有60项专利申请，集中在介入神经电生理领域，目标适应症广泛：涵盖麻痹、癫痫、抑郁、帕金森、疼痛、成瘾、非医疗应用
6.非侵入式运动控制
——实现双向主被动协同的康复训练
应用层面，侵入式通常是“重建”新的大脑和操作端的通路，实现让肢体不受控制的人拥有新的支配能力，非侵入式则多是帮助大脑和操作端“恢复”原来的信号传递、“修复”受损通路，典型的场景是脑卒中康复
康复训练的原理是通过反复训练刺激神经重塑，脑控康复与传统康复相比最明显的区别是：从单向被动训练，转为双向主被动协同训练
传统康复机器人：通过设备运动带动患者肢体的运动，进行重复的动作训练
脑控康复机器人：利用辅助回路刺激实现运动神经通道的神经兴奋易化重建；集脑肌电运动感知、机械辅助驱动、功能电刺激等为一体
新一代的康复机器人，还会辅以VR，增加视听觉刺激，优化产品体验
——IpsiHand取得FDA认证开启应用先河，核心指标是准确度
国外NeuroLutions的IpsiHand于年4月获得FDA突破性医疗设备认证，是第1个FDA批准用于康复的脑机接口设备
国内也有诸如念通智能、臻泰智能、BrainCo等诸多代表公司，基于国内供应链产生的价格优势，国内公司也许更容易有竞争力
非侵入式在成本、安全性、用户接受度的可控性更强，类似条件下，提升准确率是很重要的衡量指标。具体数值上，实现基础的走跑停，准确度80%即可；精细动作，比如抓握，准确率则越高越好
——臻泰智能，90%识别准确率，1s响应
臻泰智能是西安交大计划转化项目
创始团队是年轻的90后：CEO王浩冲、CTO史改革都是西安交大硕士；研发总监韩丞丞是西安交大博士
曾获得医工交叉十大前沿技术趋势代表产品
准确率和响应时间这两个核心指标表现优异：
此前获得了奇迹创坛、联想之星的投资
产品及核心技术方面，当前3大产品线包括：脑机接口上下肢康复机器人、脑机接口手功能康复机器人、无线脑电采集分析系统
核心技术是通过自研的SSMVEP视觉运动融合处理提升脑机辨识准确率——主要原理是优化刺激技术，从而加强信号
其他技术还包括自适应算法，用于调整信号差异；自主研发的无线多通道、多级脑电信号放大器，共模抑制比可达dB，系统控制指令数达80余种，具备优异的同频消噪、伪迹去除等功能，更适合脑机接口系统在复杂场景下的应用
渠道：医院+社区+家庭
后记：进展和挑战
脑机应用的难度不仅体现在可探测信号有限，还有解析的非标化——同样的认知活动在大脑中的编码方式（表征）是有个体差异的
具体解释，我直接摘抄了，链接在这里
